Undersøgelse af effekten af ​​Ribociclib efter progression på CDK4/6-hæmning hos patienter med HR+ HER2-avanceret brystkræft (MAINTAIN)

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder på mindst 18 år med histologisk eller cytologisk bekræftet adenokarcinom i brystet med inoperabel eller metastatisk sygdom.
2. Den seneste tumorbiopsi eller kirurgiske resektionsprøve skal enten være østrogen-receptor (ER) positiv, progesteronreceptor (PgR) positiv eller begge dele, som defineret af immunhistokemi (IHC) ≥1 % (i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO) )-College of American Pathologists (CAP) retningslinjer).
3. HER2-negativ brystkræft defineret som en negativ in situ hybridiseringstest eller en immunhistokemi (IHC) status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+ (dvs. ubestemt), kræves en negativ in situ hybridisering (Fluorescerende in situ hybridisering (FISH), Chromogenic in situ hybridisering (CISH) eller Silver-enhanced in situ hybridisering (SISH)) test af lokal laboratorietest. (i henhold til ASCO-CAP-retningslinjerne).

4. Postmenopausal status eller modtagelse af ovarieablation med en GnRH-agonist såsom goserelin. Postmenopausal status defineres af et af følgende kriterier:

   • Forudgående bilateral oophorektomi.
   • Alder ≥60 år.
   • Alder <60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression) og FSH, LH og østradiol i det postmenopausale område pr. lokal normal Hvis patienten ikke opfylder kriterierne for postmenopausal status, men modtager ovarieablationsterapi med en gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonist såsom goserelin, er patienten kvalificeret til denne undersøgelse, forudsat at GnRH agonisten startes mindst 2 uger før C1D1 af anti-østrogenbehandling.
5. Har tegn på målbar eller umålelig sygdom.
6. Eastern Cooperative Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
7. Ingen tidligere cdk 4/6-hæmmer (lukket for optjening). Hvis patienten ikke tidligere har fået letrozol, vil letrozol blive leveret af Novartis. Hvis der tidligere er udviklet letrozol, tillades en anden aromatasehæmmer, som patienten ikke tidligere har modtaget, i henhold til standardbehandling (anastrazol eller exemestan, ikke leveret af undersøgelsen). Ribociclib vil blive leveret af Novartis. Hvis patienten tidligere har fået letrozol, anastrazol og exemestan, er han ikke berettiget. For scenario 1 har patienterne lov til at have startet aromatasehæmmeren inden for 4 på hinanden følgende uger før protokolregistrering. For eksempel er det acceptabelt for en patient, der vil blive behandlet med letrozol i scenario #1, at have startet letrozol inden for 4 på hinanden følgende uger før protokolregistrering. Ingen forudgående fulvestrant tilladt.
8. Scenarie 2: Patienten skal have modtaget en aromatasehæmmer (letrozol, arimidex, exemestan) eller tamoxifen eller fulvestrant plus palbociclib som standardbehandling eller modtaget en CDK4/6-hæmmer (palbociclib eller ribociclib eller abemaciclib) og påvist tegn på sygdomsprogression. Hvis patienten blev optaget i et randomiseret klinisk forsøg, der involverede ribociclib eller abemaciclib eller palbociclib (såsom MONALEESA- eller PALOMA-serien af ​​forsøg), skal det vides efter afbrydelse af undersøgelsen og afblænding, at patienten modtog forsøgslægemidlet og ikke placebo. Ribociclib eller abemaciclib eller palbociclib kan også gives som standardbehandling. Dokumentation af progression og varighed af respons på aromatasehæmmer eller tamoxifen plus CDK 4/6 hæmmer bør forelægges, når det er muligt. Hvis patienten tidligere har modtaget fulvestrant, skal exemestan være hormonbehandlingens rygrad i randomiseringen. Hvis patienten tidligere har modtaget exemestan, skal fulvestrant være hormonbehandlingens rygrad i randomiseringen. Hvis ingen af ​​dem er blevet administreret, vil udvælgelsen af ​​fulvestrant eller exemestan i randomiseringen ske efter investigatorens skøn.

9. Tilstrækkelige baseline laboratorieundersøgelser (hæmatologisk og kemi), herunder følgende parametre:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1500 pr. mikroliter, blodplader ≥ 75.000 pr. mikroliter, hæmoglobinniveau ≥ 8,0 gm/dL ved screening af fuldstændig blodtælling.
   • Kalium, natrium, total calcium (kun korrigeret i tilfælde af hypoalbuminæmi), magnesium og fosfor inden for det lokale laboratoriums normale grænser (screeningsværdier kan kontrolleres igen efter elektrolytgenopfyldning og før den første dosis af undersøgelsesmedicin, hvis det er nødvendigt).
   • Serumkreatininniveau ≤ 1,5 mg/dL eller estimeret glomerulær filtrationshastighed > 50 ml/min.
   • I fravær af levermetastaser bør alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) være under 2,5 x den øvre normalgrænse (ULN). Hvis patienten har levermetastaser, bør ALAT og ASAT være < 5 × ULN.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN. (Hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom, total bilirubin ≤ 3 × ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet.)
   • international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5
10. a) Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse opnået fra forsøgspersonen/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer b) Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen
11. Skal kunne sluge ribociclib og oral aromatasehæmmer, såsom letrozol eller exemestan.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib, aromatasehæmmere (såsom letrozol) eller fulvestrant
2. Aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom. Anamnese med CNS-metastaser eller navlestrengskompression er tilladt, hvis patienten har været klinisk stabil i mindst 4 uger siden afslutningen af ​​den endelige behandling og er ude af systemiske steroider. Ved hjernemetastaser skal patienten have stabil eller forbedret billeddannelse mindst 4 uger efter afsluttet endelig behandling. Hvis der er tegn på aktiv leptomeningeal sygdom, er patienten ikke berettiget.
3. Identificeret som havende visceral krise, lymfangitisk spredning eller leptomeningeal carcinomatose. Visceral krise er ikke blot tilstedeværelsen af ​​viscerale metastaser, men indebærer alvorlig organdysfunktion vurderet ved symptomer og tegn, laboratorieundersøgelser og hurtig progression af sygdommen.
4. Modtaget mere end 1 tidligere systemisk kemoterapi i uoperable eller metastatiske omgivelser. Hvis patienten har modtaget 1 tidligere systemisk kemoterapi, er patienten berettiget. At have modtaget tidligere behandlinger for brystkræft (såsom everolimus eller eksperimentelle midler) påvirker ikke berettigelsen til denne undersøgelse.
5. Afslutning af større operation, kemoterapi, målrettet terapi (såsom everolimus eller eksperimentelle midler_ eller stråling inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger. Der er ingen påkrævet udvaskningsperiode fra afslutning af tidligere anti-østrogenbehandling (begge scenarier) eller tidligere CDK 4/6-hæmmer (hvis scenarie 2) til påbegyndelse af ribociclib/placebo og anti-østrogen på forsøg.
6. Resterende akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerbehandling, som ikke er forsvundet til CTCAE v.4 Grade ≤1. Undtagelse fra dette kriterium: Patienter med grad 1 taxan-induceret neuropati, enhver grad af alopeci, amenoré eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn, har lov til at deltage i undersøgelsen.
7. Tilstedeværelse af en samtidig malignitet eller malignitet diagnosticeret inden for 5 år efter randomisering, med undtagelse af basal- eller pladecellecarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft, kurativt resekeret livmoderhalskræft, lokaliseret prostatacancer behandlet med kurativ hensigt, og stadium I kolorektal cancer behandlet med kurativ resektion.
8. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
9. Patienten har en kendt anamnese med HIV-infektion (test er ikke obligatorisk).

10. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

    • Anamnese med myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før studiestart
    • Dokumenteret kardiomyopati
    • Patienten har en kendt venstre ventrikelfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO).

    • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

      jeg. Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypocalcæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi ii. Samtidig medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin (f. inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) iii. Manglende evne til at bestemme QTc-intervallet

    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blokering, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)
    • Systolisk blodtryk (SPB) >160 eller <90 mmHg.
11. Korrigeret QT-interval (QTcF) > 450 msek (QT-interval ved hjælp af Fridericias korrektion) på screening-elektrokardiogram. Hvis QTc-forlængelse menes at være relateret til elektrolyt-ubalance, kan et EKG gentages efter korrektion af elektrolytter. Gennemsnitlig hvilepuls 50-100 bpm (bestemt ud fra EKG).
12. Tilstedeværelsen af ​​enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigator eller behandlende læges vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen. Dette omfatter ukontrollerede infektioner, der potentielt kan forværres af anti-neoplastisk behandling, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampebakterie- eller virusinfektioner osv.
13. Modtager i øjeblikket behandling, herunder medicin og urtepræparater, med kendte stærke inducere eller hæmmere af cytochrom p450 enzymer CYP3A4/5 medicin, der har et snævert terapeutisk vindue og overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5 eller naturlægemidler/medicin, kosttilskud, som ikke kan seponeret før modtagelse af forsøgslægemiddel. Antiretrovirale midler, antimikrobielle midler og antiarytmika er de mest almindelige lægemidler, der interagerer med disse enzymer. Se venligst afsnit 5: Farmaceutiske oplysninger og bilag B for mere information og en liste over lægemidler, der ikke bør anvendes samtidig med ribociclib.
14. Patienter, der får andre forsøgsmidler samtidigt eller har fået forsøgsmidler inden for 14 dage eller 5 halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

15 Patienten bruger samtidig hormonbehandling. 16. Forsøgspersonen er gravid eller ammer. Serum eller urin Beta-Human choriongonadotropin (HCG) skal kontrolleres hos alle præ- og peri-menopausale patienter. (Fulvestrant er graviditetskategori D, og ​​CDK4/6-hæmmere har vist teratogenicitet/føtotoksicitet i dyreforsøg.)