HR+ HER2- 진행성 유방암 환자에서 CDK4/6 억제 진행 후 리보시클립의 효능 연구 (MAINTAIN)

포함 기준:

1. 절제 불가능하거나 전이성인 유방의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 선암종이 있는 18세 이상의 남성 또는 여성.
2. 가장 최근의 종양 생검 또는 외과적 절제 표본은 에스트로겐-수용체(ER) 양성, 프로게스테론 수용체(PgR) 양성 또는 면역조직화학(IHC)의 정의에 따라 둘 다여야 합니다. ≥1%(미국 임상 종양학회(ASCO)에 따라 )-미국 병리학자 대학(CAP) 가이드라인).
3. 0, 1+ 또는 2+의 면역조직화학(IHC) 상태 또는 음성 제자리 혼성화 시험으로 정의된 HER2-음성 유방암. IHC가 2+(즉, indeterminate) 음성 in situ hybridization(형광 in situ hybridization(FISH), Chromogenic in situ hybridization(CISH) 또는 Silver-enhanced in situ hybridization(SISH)) 테스트가 현지 실험실 테스트에 필요합니다. (ASCO-CAP 지침에 따라).

4. 폐경 후 상태이거나 고세렐린과 같은 GnRH 작용제로 난소 절제술을 받는 경우. 폐경기 상태는 다음 기준 중 하나로 정의됩니다.

   • 이전 양측 난소 절제술.
   • 연령 ≥60세.
   • 60세 미만 및 12개월 이상 무월경(화학요법, 타목시펜, 토레미펜 또는 난소 억제가 없는 경우) 및 FSH, LH 및 에스트라디올이 국소 정상에 따른 폐경 후 범위인 경우 환자가 폐경 후 상태에 대한 기준을 충족하지 않지만 고세렐린과 같은 성선 자극 호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제로 난소 절제 요법을 받고 있는 환자는 항에스트로겐 요법의 C1D1 치료 최소 2주 전에 GnRH 작용제를 시작한다면 이 연구에 적합합니다.
5. 측정 가능하거나 측정 불가능한 질병의 증거가 있어야 합니다.
6. ECOG(Eastern Cooperative Group) 성과 상태 0 또는 1.
7. 이전 cdk 4/6 억제제가 없습니다(발생 마감). 환자가 이전에 레트로졸을 투여받지 않은 경우 레트로졸은 Novartis에서 공급합니다. 이전에 레트로졸에서 진행된 경우 환자가 이전에 받은 적이 없는 다른 아로마타제 억제제가 표준 치료(아나스트라졸 또는 엑세메스탄, 연구에서 제공되지 않음)에 따라 허용됩니다. Ribociclib은 Novartis에서 공급합니다. 환자가 이전에 레트로졸, 아나스트라졸 및 엑세메스탄을 투여받은 적이 있으면 자격이 없습니다. 시나리오 1의 경우 환자는 프로토콜 등록 전 연속 4주 이내에 아로마타제 억제제를 시작할 수 있습니다. 예를 들어, 시나리오 #1에서 레트로졸로 치료받을 환자는 프로토콜 등록 전 연속 4주 이내에 레트로졸을 시작하는 것이 허용됩니다. 사전 풀베스트란트는 허용되지 않습니다.
8. 시나리오 2: 환자는 아로마타제 억제제(레트로졸, 아리미덱스, 엑세메스탄) 또는 타목시펜 또는 풀베스트란트 + 팔보시클립을 표준 치료로 받았거나 CDK4/6 억제제(팔보시클립 또는 리보시클립 또는 아베마시클립)를 받았고 질병 진행의 증거를 입증해야 합니다. 환자가 리보시클립, 아베마시클립 또는 팔보시클립을 포함하는 무작위 임상 시험(예: MONALEESA 또는 PALOMA 시험 시리즈)에 등록된 경우 연구 중단 및 눈가림 해제 후 환자가 위약이 아닌 시험용 약물을 받았다는 사실을 알아야 합니다. Ribociclib 또는 abemaciclib 또는 palbociclib도 표준 치료로 제공될 수 있습니다. 아로마타제 억제제 또는 타목시펜 + CDK 4/6 억제제에 대한 진행 및 반응 기간에 대한 문서는 가능할 때마다 제공되어야 합니다. 환자가 이전에 풀베스트란트를 투여받은 경우 엑세메스탄이 무작위배정에서 호르몬 요법 백본이어야 합니다. 환자가 이전에 엑세메스탄을 투여받은 경우 풀베스트란트가 무작위배정에서 호르몬 치료 백본이어야 합니다. 둘 다 투여되지 않은 경우, 무작위화에서 풀베스트란트 또는 엑스메스탄의 선택은 조사자 재량에 따라 결정됩니다.

9. 다음 매개변수를 포함하는 적절한 기본 실험실 연구(혈액학 및 화학):

   • 절대 호중구 수 ≥ 1500/마이크로리터, 혈소판 ≥ 75,000/마이크로리터, 헤모글로빈 수치 ≥ 8.0gm/dL
   • 칼륨, 나트륨, 총 칼슘(저알부민혈증의 경우에만 교정됨), 마그네슘 및 인은 현지 실험실의 정상 한계 내입니다(필요한 경우 전해질 보충 후 및 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 선별 값을 재확인할 수 있음).
   • 혈청 크레아티닌 수치 ≤ 1.5 mg/dL 또는 예상 사구체 여과율 > 50 mL/min.
   • 간 전이가 없는 경우 ALT(alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase)는 정상 상한치(ULN)의 2.5배 미만이어야 합니다. 환자에게 간 전이가 있는 경우 ALT 및 AST는 < 5 × ULN이어야 합니다.
   • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN. (잘 기록된 길버트 증후군이 있는 환자의 경우 총 빌리루빈 ≤ 3 × ULN, 직접 빌리루빈은 정상 범위 내입니다.)
   • 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5
10. a) 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 피험자/법정 대리인으로부터 얻은 서면 동의서 및 HIPAA 승인 b) 피험자는 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트 및 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
11. 리보시클립과 레트로졸 또는 엑세메스탄과 같은 경구 아로마타제 억제제를 삼킬 수 있어야 합니다.

제외 기준:

1. 환자는 리보시클립, 아로마타제 억제제(예: 레트로졸) 또는 풀베스트란트의 부형제에 알려진 과민증이 있습니다.
2. 활동성 중추신경계(CNS) 질환. CNS 전이 또는 척수 압박의 병력은 환자가 최종 치료 완료 후 최소 4주 동안 임상적으로 안정적이었고 전신 스테로이드를 중단한 경우 허용됩니다. 뇌 전이의 경우 환자는 최종 치료 완료 후 최소 4주 동안 안정적이거나 향상된 영상을 보여야 합니다. 활동성 연수막 질환의 증거가 있는 경우 환자는 부적격입니다.
3. 내장 위기, 림프관 전이 또는 연수막 암종증이 있는 것으로 확인되었습니다. 내장 위기는 내장 전이의 단순한 존재가 아니라 증상 및 징후, 실험실 연구 및 질병의 급속한 진행으로 평가할 때 심각한 장기 기능 장애를 의미합니다.
4. 절제 불가능하거나 전이성 환경에서 이전에 1회 이상 전신 화학 요법을 받았습니다. 환자가 이전에 전신 화학요법을 1회 받은 경우 자격이 있습니다. 이전에 유방암에 대한 치료(예: 에베로리무스 또는 실험용 제제)를 받은 적이 있어도 이 연구에 대한 적격성에 영향을 미치지 않습니다.
5. 대수술, 화학 요법, 표적 요법(예: 에베로리무스 또는 실험적 제제_ 또는 방사선 조사를 시작하기 전 14일 이내에 완료했거나 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다. 이전 항에스트로겐 요법(시나리오) 또는 이전 CDK 4/6 억제제(시나리오 2의 경우) 완료부터 시험에서 리보시클립/위약 및 항에스트로겐 시작까지 필요한 휴약 기간은 없습니다.
6. CTCAE v.4 등급 ≤1로 해결되지 않은 이전 항암 요법의 잔류 급성 독성 효과. 이 기준에 대한 예외: 1등급 탁산 유발 신경병증, 모든 등급의 탈모증, 무월경 또는 연구자의 재량에 따라 환자의 안전 위험으로 간주되지 않는 기타 독성이 있는 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.
7. 기저 또는 편평 세포 암종, 비흑색종 피부암, 근치적으로 절제된 자궁경부암, 치료 목적으로 치료된 국소 전립선암 및 1기 결장직장암을 제외하고 무작위 배정 후 5년 이내에 동시 악성 종양 또는 악성 종양의 존재 치료 절제술.
8. 환자는 연구 약물의 흡수를 유의하게 변경할 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 소장 절제).
9. 환자는 HIV 감염의 알려진 병력이 있습니다(검사가 필수는 아님).

10. 다음 중 하나를 포함하여 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 심장 재분극 이상:

    • 연구 시작 전 6개월 이내에 심근경색(MI), 협심증, 증후성 심낭염 또는 관상동맥우회술(CABG) 이력
    • 문서화된 심근병증
    • 환자는 MUGA(Multiple Gated Acquisition) 스캔 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 알려진 좌심실 분율(LVEF) <50%를 가지고 있습니다.

    • 긴 QT 증후군 또는 긴 QT 증후군의 가족력 또는 특발성 급사 또는 선천성 긴 QT 증후군의 가족력, 또는 다음 중 하나:

      나. 교정되지 않은 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, 심부전 병력 또는 임상적으로 유의한/증상성 서맥 병력을 포함한 Torsades de Pointe(TdP)의 위험 요인 ii. QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 위험 및/또는 중단하거나 안전한 대체 약물로 대체할 수 없는 Torsades de Pointe를 유발하는 것으로 알려진 병용 약물(예: 5 반감기 이내 또는 연구 약물 시작 전 7일 이내) iii. QTc 간격을 결정할 수 없음

    • 임상적으로 유의한 심장 부정맥(예: 심실성 빈맥), 완전 좌각 차단, 고급 AV 차단(예: 이중다발 차단, Mobitz 유형 II 및 3도 AV 차단)
    • 수축기 혈압(SPB) >160 또는 <90 mmHg.
11. 선별 심전도에서 보정된 QT 간격(QTcF) > 450msec(Fridericia의 보정을 사용한 QT 간격). QTc 연장이 전해질 불균형과 관련이 있다고 생각되면 전해질 교정 후 EKG를 반복할 수 있습니다. 평균 휴식기 심박수 50-100bpm(ECG에서 결정).
12. 조사자 또는 치료 의사의 판단에 따라 허용할 수 없는 안전 위험을 유발하거나 임상 연구에 환자 참여를 금하거나 프로토콜 준수를 손상시킬 수 있는 다른 동시 중증 및/또는 제어되지 않는 의학적 상태의 존재. 여기에는 항종양 치료에 의해 잠재적으로 악화될 수 있는 제어되지 않는 감염, 치료되지 않거나 제어되지 않는 활동성 세균 또는 바이러스 감염 등이 포함됩니다.
13. 시토크롬 p450 효소의 강력한 유도제 또는 억제제로 알려진 약물 및 약초 제제를 포함하여 현재 치료를 받고 있는 환자 연구 약물을 받기 전에 중단했습니다. 항 레트로 바이러스제, 항 미생물제 및 항 부정맥제는 이러한 효소와 상호 작용하는 가장 일반적인 약물입니다. 자세한 정보 및 리보시클립과 동시에 사용해서는 안 되는 약물 목록은 섹션 5: 의약품 정보 및 부록 B를 참조하십시오.
14. 다른 연구용 제제를 동시에 받고 있거나 14일 또는 화합물 또는 활성 대사물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간은 연구 치료제의 첫 투여 전) 이내에 투여받은 환자.

15 환자는 호르몬 대체 요법을 동시에 사용하고 있습니다. 16. 피험자는 임신 중이거나 수유 중입니다. 혈청 또는 소변 베타-인간 융모성 성선자극호르몬(HCG)은 모든 폐경 전 및 폐경기 전후 환자에서 확인해야 합니다. (풀베스트란트는 임신 카테고리 D이며 CDK4/6 억제제는 동물 연구에서 최기형성/태아독성이 입증되었습니다.)