Studio sull'efficacia di Ribociclib dopo la progressione sull'inibizione di CDK4/6 in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+ HER2- (MAINTAIN)

Criterio di inclusione:

1. Uomini o donne di almeno 18 anni di età con adenocarcinoma della mammella confermato istologicamente o citologicamente con malattia non resecabile o metastatica.
2. Il più recente campione di biopsia tumorale o di resezione chirurgica deve essere positivo per il recettore degli estrogeni (ER), positivo per i recettori del progesterone (PgR) o entrambi, come definito dall'immunoistochimica (IHC) ≥1% (secondo l'American Society of Clinical Oncology (ASCO )-Linee guida del College of American Pathologists (CAP).
3. Carcinoma mammario HER2-negativo definito come un test di ibridazione in situ negativo o uno stato immunoistochimico (IHC) di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+ (es. indeterminato), un test di ibridazione in situ negativo (ibridazione in situ fluorescente (FISH), ibridazione in situ cromogenica (CISH) o ibridazione in situ potenziata con argento (SISH)) è richiesto dai test di laboratorio locali. (come da linee guida ASCO-CAP).

4. Stato postmenopausale o ablazione ovarica con un agonista del GnRH come il goserelin. Lo stato postmenopausale è definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   • Precedente ovariectomia bilaterale.
   • Età ≥60 anni.
   • Età <60 anni e amenorrea da 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e FSH, LH ed estradiolo nel range postmenopausale rispetto alla norma locale Se la paziente non soddisfa i criteri per lo stato postmenopausale ma sta ricevendo una terapia di ablazione ovarica con un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) come goserelin, la paziente è eleggibile per questo studio, a condizione che l'agonista del GnRH sia iniziato almeno 2 settimane prima del C1D1 della terapia antiestrogenica.
5. Avere evidenza di malattia misurabile o non misurabile.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Group (ECOG) pari a 0 o 1.
7. Nessun precedente inibitore di cdk 4/6 (chiuso all'accantonamento). Se il paziente non ha ricevuto in precedenza letrozolo, il letrozolo sarà fornito da Novartis. Se precedentemente progredito con letrozolo, è consentito un altro inibitore dell'aromatasi che il paziente non ha ricevuto in precedenza, secondo lo standard di cura (anastrazolo o exemestane, non fornito dallo studio). Ribociclib sarà fornito da Novartis. Se il paziente ha precedentemente ricevuto letrozolo, anastrazolo ed exemestane, non è idoneo. Per lo scenario 1, i pazienti possono aver iniziato l'inibitore dell'aromatasi entro 4 settimane consecutive prima della registrazione del protocollo. Ad esempio, è accettabile che il paziente che verrà trattato con letrozolo nello scenario n. 1 abbia iniziato il trattamento con letrozolo entro 4 settimane consecutive prima della registrazione del protocollo. Nessun fulvestrant precedente consentito.
8. Scenario 2: il paziente deve aver ricevuto un inibitore dell'aromatasi (letrozolo, arimidex, exemestane) o tamoxifene o fulvestrant più palbociclib come standard di cura o ha ricevuto un inibitore CDK4/6 (palbociclib o ribociclib o abemaciclib) e ha dimostrato evidenza di progressione della malattia. Se il paziente è stato arruolato in uno studio clinico randomizzato che coinvolge ribociclib o abemaciclib o palbociclib (come la serie di studi MONALEESA o PALOMA), dopo l'interruzione dello studio e l'apertura del cieco deve essere noto che il paziente ha ricevuto il farmaco sperimentale e non il placebo. Ribociclib o abemaciclib o palbociclib possono anche essere somministrati come standard di cura. La documentazione della progressione e della durata della risposta all'inibitore dell'aromatasi o al tamoxifene più l'inibitore CDK 4/6 deve essere fornita quando possibile. Se il paziente ha ricevuto in precedenza fulvestrant, exemestane deve essere la spina dorsale della terapia ormonale nella randomizzazione. Se il paziente ha ricevuto in precedenza exemestane, fulvestrant deve essere la spina dorsale della terapia ormonale nella randomizzazione. Se nessuno dei due è stato somministrato, la selezione di fulvestrant o exemestane nella randomizzazione sarà a discrezione dello sperimentatore.

9. Adeguati studi di laboratorio di riferimento (ematologici e chimici), inclusi i seguenti parametri:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 per microlitro, Piastrine ≥ 75.000 per microlitro, Livello di emoglobina ≥ 8,0 gm/dL allo screening dell'emocromo completo.
   • Potassio, sodio, calcio totale (corretto solo in caso di ipoalbuminemia), magnesio e fosforo entro i limiti normali del laboratorio locale (i valori di screening possono essere ricontrollati dopo il ripristino degli elettroliti e prima della prima dose del farmaco in studio, se necessario).
   • Livello di creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o velocità di filtrazione glomerulare stimata > 50 ml/min.
   • In assenza di metastasi epatiche, l'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) devono essere inferiori a 2,5 × il limite superiore della norma (ULN). Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere < 5 × ULN.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN. (In pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata, bilirubina totale ≤ 3 × ULN con bilirubina diretta entro il range normale.)
   • rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5
10. a) Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA ottenuti dal soggetto/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo b) I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio
11. Deve essere in grado di deglutire ribociclib e inibitore orale dell'aromatasi, come letrozolo o exemestane.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib, inibitori dell'aromatasi (come letrozolo) o fulvestrant
2. Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC). L'anamnesi di metastasi del SNC o di compressione del midollo è consentita se il paziente è clinicamente stabile da almeno 4 settimane dal completamento del trattamento definitivo e non assume steroidi sistemici. Nel caso di metastasi cerebrali, il paziente deve avere immagini stabili o migliorate almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento definitivo. Se vi è evidenza di malattia leptomeningea attiva, il paziente non è idoneo.
3. Identificato come affetto da crisi viscerale, diffusione linfangitica o carcinomatosi leptomeningea. La crisi viscerale non è la mera presenza di metastasi viscerali, ma implica una grave disfunzione d'organo valutata da sintomi e segni, studi di laboratorio e rapida progressione della malattia.
4. - Ha ricevuto più di 1 chemioterapia sistemica precedente nel contesto non resecabile o metastatico. Se il paziente ha ricevuto 1 chemioterapia sistemica precedente, il paziente è idoneo. L'aver ricevuto precedenti terapie per il cancro al seno (come everolimus o agenti sperimentali) non influisce sull'ammissibilità a questo studio.
5. - Completamento di interventi chirurgici importanti, chemioterapia, terapia mirata (come everolimus o agenti sperimentali_ o radiazioni entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco sperimentale o non si è ripreso da effetti collaterali importanti. Non è richiesto alcun periodo di sospensione dal completamento della precedente terapia antiestrogenica (entrambi gli scenari) o precedente inibitore CDK 4/6 (se scenario 2) all'inizio di ribociclib/placebo e antiestrogeni in prova.
6. Effetti tossici acuti residui della precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado CTCAE v.4 ≤1. Eccezione a questo criterio: i pazienti con neuropatia indotta da taxani di grado 1, qualsiasi grado di alopecia, amenorrea o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore, possono entrare nello studio.
7. Presenza di un tumore maligno concomitante o di un tumore maligno diagnosticato entro 5 anni dalla randomizzazione, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma cervicale resecato curativamente, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e carcinoma colorettale in stadio I trattato con resezione curativa.
8. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
9. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).

10. Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

    • Storia di infarto miocardico (IM), angina pectoris, pericardite sintomatica o innesto di bypass aorto-coronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
    • Cardiomiopatia documentata
    • Il paziente ha una frazione ventricolare sinistra (LVEF) nota <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO).

    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti condizioni:

      io. Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipocalcemia non corretta, ipokaliemia o ipomagnesemia, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica ii. Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad es. entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) iii. Incapacità di determinare l'intervallo QTc

    • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)
    • Pressione arteriosa sistolica (SPB) >160 o <90 mmHg.
11. Intervallo QT corretto (QTcF) > 450 msec (intervallo QT utilizzando la correzione di Fridericia) all'elettrocardiogramma di screening. Se si ritiene che il prolungamento dell'intervallo QTc sia correlato allo squilibrio elettrolitico, è possibile ripetere un ECG dopo la correzione degli elettroliti. Frequenza cardiaca media a riposo 50-100 bpm (determinata dall'ECG).
12. La presenza di qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore o del medico curante, causerebbe rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo. Ciò include infezioni non controllate che potrebbero potenzialmente essere esacerbate da un trattamento antineoplastico, infezioni fungine batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.
13. Attualmente in trattamento, inclusi farmaci e preparati erboristici, con forti induttori o inibitori noti degli enzimi del citocromo p450 CYP3A4/5 farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso CYP3A4/5 o preparazioni/farmaci erboristici, integratori alimentari, che non possono essere interrotto prima di ricevere il farmaco sperimentale. Gli antiretrovirali, gli antimicrobici e gli antiaritmici sono i farmaci più comuni che interagiscono con questi enzimi. Fare riferimento alla Sezione 5: Informazioni farmaceutiche e all'Appendice B per ulteriori informazioni e un elenco di farmaci che non devono essere usati in concomitanza con ribociclib.
14. Pazienti che stanno ricevendo contemporaneamente altri agenti sperimentali o che hanno ricevuto agenti sperimentali entro 14 giorni o 5 emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima della prima dose del trattamento in studio.

15 Il paziente utilizza contemporaneamente una terapia ormonale sostitutiva. 16. Il soggetto è incinta o sta allattando. La beta gonadotropina corionica umana (HCG) sierica o urinaria deve essere controllata in tutte le pazienti in pre e perimenopausa. (Fulvestrant è una categoria di gravidanza D e gli inibitori CDK4/6 hanno dimostrato teratogenicità/fetotossicità negli studi sugli animali.)