Studie av effekten av Ribociclib efter progression på CDK4/6-hämning hos patienter med HR+ HER2- avancerad bröstcancer (MAINTAIN)

Inklusionskriterier:

1. Män eller kvinnor minst 18 år med histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bröstet med inoperabel eller metastaserad sjukdom.
2. Det senaste tumörbiopsi eller kirurgiska resektionsprover måste vara antingen östrogenreceptor (ER) positiva, progesteronreceptorer (PgR) positiva eller båda, enligt definition av immunhistokemi (IHC) ≥1 % (enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO) )-College of American Pathologists (CAP) riktlinjer).
3. HER2-negativ bröstcancer definieras som ett negativt in situ hybridiseringstest eller en immunhistokemi (IHC) status på 0, 1+ eller 2+. Om IHC är 2+ (dvs. obestämd), ett negativt in situ hybridiseringstest (fluorescerande in situ hybridisering (FISH), kromogen in situ hybridisering (CISH) eller Silver-förstärkt in situ hybridisering (SISH)) test krävs av lokala laboratorietester. (enligt ASCO-CAP-riktlinjerna).

4. Postmenopausal status eller får ovarieablation med en GnRH-agonist som goserelin. Postmenopausal status definieras av något av följande kriterier:

   • Tidigare bilateral ooforektomi.
   • Ålder ≥60 år.
   • Ålder <60 och amenorré i 12 eller fler månader (i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller äggstockssuppression) och FSH, LH och östradiol i postmenopausalt område per lokal normal Om patienten inte uppfyller kriterierna för postmenopausal status men får ovarieablationsterapi med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist såsom goserelin, är patienten berättigad till denna studie, förutsatt att GnRH-agonisten påbörjas minst 2 veckor före C1D1 av antiöstrogenbehandling.
5. Har bevis på mätbar eller omätbar sjukdom.
6. Eastern Cooperative Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
7. Ingen tidigare cdk 4/6-hämmare (stängd för ackumulering). Om patienten inte tidigare har fått letrozol, kommer letrozol att tillhandahållas av Novartis. Om tidigare utvecklats med letrozol, tillåts en annan aromatashämmare som patienten inte tidigare har fått, enligt vårdstandard (anastrazol eller exemestan, tillhandahålls inte av studien). Ribociclib kommer att levereras av Novartis. Om patienten tidigare har fått letrozol, anastrazol och exemestan, är han inte berättigad. För scenario 1 tillåts patienter ha startat aromatashämmaren inom 4 veckor i följd före protokollregistrering. Till exempel är det acceptabelt för en patient som kommer att behandlas med letrozol i scenario #1 att ha påbörjat letrozol inom 4 veckor i följd före protokollregistrering. Ingen tidigare fulvestrant tillåten.
8. Scenario 2: patienten måste ha fått en aromatashämmare (letrozol, arimidex, exemestan) eller tamoxifen eller fulvestrant plus palbociclib som standardvård eller fått en CDK4/6-hämmare (palbociclib eller ribociclib eller abemaciclib), och visat tecken på sjukdomsprogression. Om patienten inkluderades i en randomiserad klinisk prövning som involverade ribociclib eller abemaciclib eller palbociclib (som MONALEESA- eller PALOMA-studieserierna), måste det vara känt efter avslutad studie och avblindning att patienten fick prövningsläkemedlet och inte placebo. Ribociclib eller abemaciclib eller palbociclib kan också ges som standardvård. Dokumentation av progression och varaktighet av respons på aromatashämmare eller tamoxifen plus CDK 4/6-hämmare ska tillhandahållas när så är möjligt. Om patienten tidigare fått fulvestrant måste exemestan vara hormonbehandlingens ryggrad i randomiseringen. Om patienten tidigare fått exemestan måste fulvestrant vara hormonbehandlingens ryggrad i randomiseringen. Om ingendera har administrerats kommer valet av fulvestrant eller exemestan i randomiseringen att ske efter utredarens gottfinnande.

9. Adekvata baslinjelaboratoriestudier (hematologiska och kemi), inklusive följande parametrar:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1500 per mikroliter, trombocyter ≥ 75 000 per mikroliter, hemoglobinnivå ≥ 8,0 gm/dL vid screening av fullständigt blodvärde.
   • Kalium, natrium, totalt kalcium (korrigeras endast vid hypoalbuminemi), magnesium och fosfor inom normala gränser för det lokala laboratoriet (screeningvärden kan kontrolleras igen efter elektrolyttillskott och före den första dosen av studiemedicin, om nödvändigt).
   • Serumkreatininnivå ≤ 1,5 mg/dL eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet > 50 ml/min.
   • I frånvaro av levermetastaser bör alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) vara under 2,5 × den övre normalgränsen (ULN). Om patienten har levermetastaser ska ALAT och ASAT vara < 5 × ULN.
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN. (Hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3 × ULN med direkt bilirubin inom normalområdet.)
   • internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5
10. a) Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd erhållits från försökspersonen/juridisk företrädare innan några protokollrelaterade procedurer utförs. b) Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien
11. Måste kunna svälja ribociclib och oral aromatashämmare, såsom letrozol eller exemestan.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib, aromatashämmare (som letrozol) eller fulvestrant
2. Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS). Historik av CNS-metastaser eller kompression av navelsträngen är tillåten om patienten har varit kliniskt stabil i minst 4 veckor efter avslutad definitiv behandling och är av med systemiska steroider. Vid hjärnmetastaser ska patienten ha stabil eller förbättrad bildbehandling minst 4 veckor efter avslutad definitiv behandling. Om det finns tecken på aktiv leptomeningeal sjukdom är patienten inte berättigad.
3. Identifierad med visceral kris, lymfangitisk spridning eller leptomeningeal carcinomatosis. Visceral kris är inte bara närvaron av viscerala metastaser utan innebär allvarlig organdysfunktion som bedöms av symtom och tecken, laboratoriestudier och snabb utveckling av sjukdomen.
4. Fick mer än 1 tidigare systemisk kemoterapi i inoperabel eller metastaserad miljö. Om patienten fått 1 tidigare systemisk kemoterapi är patienten berättigad. Att ha fått tidigare behandlingar för bröstcancer (som everolimus eller experimentella medel) påverkar inte kvalificeringen för denna studie.
5. Genomförande av större operation, kemoterapi, riktad terapi (såsom everolimus eller experimentella medel_ eller strålning inom 14 dagar före start av prövningsläkemedel eller har inte återhämtat sig från större biverkningar. Det finns ingen nödvändig uttvättningsperiod från avslutad tidigare antiöstrogenbehandling (endera scenariot) eller tidigare CDK 4/6-hämmare (om scenario 2) till initiering av ribociclib/placebo och antiöstrogen på försök.
6. Återstående akuta toxiska effekter av tidigare anticancerterapi som inte har lösts till CTCAE v.4 Grad ≤1. Undantag från detta kriterium: patienter med grad 1 taxaninducerad neuropati, valfri grad av alopeci, amenorré eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens bedömning, får delta i studien.
7. Förekomst av en samtidig malignitet eller malignitet som diagnostiserats inom 5 år efter randomisering, med undantag för basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer, kurativt resekerad livmoderhalscancer, lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt och stadium I kolorektal cancer behandlad med kurativ resektion.
8. Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
9. Patienten har en känd historia av HIV-infektion (testning är inte obligatorisk).

10. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse inklusive något av följande:

    • Anamnes med hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikardit eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före studiestart
    • Dokumenterad kardiomyopati
    • Patienten har en känd vänsterkammarfraktion (LVEF) <50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO).

    • Långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom eller familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:

      i. Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalcemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi ii. Samtidig medicinering med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller kända för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas eller ersättas med säker alternativ medicinering (t. inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) iii. Oförmåga att bestämma QTc-intervallet

    • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
    • Systoliskt blodtryck (SPB) >160 eller <90 mmHg.
11. Korrigerat QT-intervall (QTcF) > 450 ms (QT-intervall med Fridericias korrigering) på screening-elektrokardiogram. Om QTc-förlängning upplevs vara relaterad till elektrolytobalans, kan ett EKG upprepas efter korrigering av elektrolyter. Genomsnittlig vilopuls 50-100 bpm (bestäms från EKG).
12. Förekomsten av andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredaren eller behandlande läkares bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet. Detta inkluderar okontrollerade infektioner som potentiellt kan förvärras av antineoplastisk behandling, aktiva obehandlade eller okontrollerade svampbakteriella eller virusinfektioner, etc.
13. Får för närvarande behandling, inklusive mediciner och växtbaserade preparat, med kända starka inducerare eller hämmare av cytokrom p450 enzymer CYP3A4/5 läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5 eller växtbaserade preparat/mediciner, kosttillskott, som inte kan användas avbröts innan du fick prövningsläkemedlet. Antiretrovirala medel, antimikrobiella medel och antiarytmika är de vanligaste medicinerna som interagerar med dessa enzymer. Se avsnitt 5: Farmaceutisk information och bilaga B för mer information och en lista över läkemedel som inte bör användas samtidigt med ribociclib.
14. Patienter som får andra prövningsmedel samtidigt eller som har fått prövningsmedel inom 14 dagar eller 5 halveringstider av föreningen eller aktiva metaboliter, beroende på vilket som är längre före den första dosen av studiebehandlingen.

15 Patienten använder samtidigt hormonbehandling. 16. Ämnet är gravid eller ammar. Serum eller urin Beta-Humant koriongonadotropin (HCG) måste kontrolleras hos alla pre- och peri-menopausala patienter. (Fulvestrant är graviditetskategori D och CDK4/6-hämmare har visat teratogenicitet/fostertoxicitet i djurstudier.)