Studie av effekten av Ribociclib etter progresjon på CDK4/6-hemming hos pasienter med HR+ HER2- avansert brystkreft (MAINTAIN)

Inklusjonskriterier:

1. Menn eller kvinner minst 18 år med histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i brystet med inoperabel eller metastatisk sykdom.
2. Den siste tumorbiopsien eller kirurgiske reseksjonsprøven må være enten østrogenreseptor (ER) positiv, progesteronreseptor (PgR) positiv, eller begge deler, som definert av immunhistokjemi (IHC) ≥1 % (i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO) )-College of American Pathologists (CAP) retningslinjer).
3. HER2-negativ brystkreft definert som en negativ in situ hybridiseringstest eller en immunhistokjemi (IHC) status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+ (dvs. ubestemt), kreves en negativ in situ hybridisering (fluorescerende in situ hybridisering (FISH), kromogen in situ hybridisering (CISH), eller sølvforsterket in situ hybridisering (SISH)) test av lokal laboratorietester. (i henhold til ASCO-CAP-retningslinjene).

4. Postmenopausal status eller mottak av ovarieablasjon med en GnRH-agonist som goserelin. Postmenopausal status er definert av ett av følgende kriterier:

   • Tidligere bilateral ooforektomi.
   • Alder ≥60 år.
   • Alder <60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon) og FSH, LH og østradiol i postmenopausal området per lokal normal Hvis pasienten ikke oppfyller kriteriene for postmenopausal status, men mottar ovarieablasjonsterapi med en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-agonist som goserelin, er pasienten kvalifisert for denne studien, forutsatt at GnRH-agonisten startes minst 2 uker før C1D1 av anti-østrogenbehandling.
5. Har tegn på målbar eller umålbar sykdom.
6. Eastern Cooperative Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
7. Ingen tidligere cdk 4/6-hemmer (stengt for akkumulering). Hvis pasienten ikke tidligere har fått letrozol, vil letrozol bli levert av Novartis. Hvis behandling med letrozol tidligere har gått, er en annen aromatasehemmer som pasienten ikke tidligere har mottatt tillatt, i henhold til standard behandling (anastrazol eller exemestan, ikke levert av studien). Ribociclib vil bli levert av Novartis. Hvis pasienten tidligere har mottatt letrozol, anastrazol og exemestan, er han ikke kvalifisert. For scenario 1 tillates pasienter å ha startet aromatasehemmeren innen 4 påfølgende uker før protokollregistrering. For eksempel er det akseptabelt for pasienter som skal behandles med letrozol i scenario #1, å ha startet letrozol innen 4 påfølgende uker før protokollregistrering. Ingen tidligere fulvestrant tillatt.
8. Scenario 2: Pasienten må ha mottatt en aromatasehemmer (letrozol, arimidex, exemestan) eller tamoxifen eller fulvestrant pluss palbociclib som standardbehandling eller fått en CDK4/6-hemmer (palbociclib eller ribociclib eller abemaciclib), og vist tegn på sykdomsprogresjon. Hvis pasienten ble innrullert i en randomisert klinisk studie som involverte ribociclib eller abemaciclib eller palbociclib (som MONALEESA- eller PALOMA-studiene), må det være kjent etter seponering av studien og avblinding at pasienten mottok undersøkelseslegemidlet og ikke placebo. Ribociclib eller abemaciclib eller palbociclib kan også gis som standardbehandling. Dokumentasjon av progresjon og varighet av respons på aromatasehemmer eller tamoxifen pluss CDK 4/6-hemmer bør gis når det er mulig. Hvis pasienten tidligere har fått fulvestrant, må exemestan være hormonbehandlingens ryggrad i randomiseringen. Hvis pasienten tidligere har fått exemestan, må fulvestrant være hormonbehandlingens ryggrad i randomiseringen. Hvis ingen av dem har blitt administrert, vil valg av fulvestrant eller exemestan i randomiseringen skje etter etterforskers skjønn.

9. Tilstrekkelige baseline laboratoriestudier (hematologisk og kjemi), inkludert følgende parametere:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 per mikroliter, blodplater ≥ 75 000 per mikroliter, Hemoglobinnivå ≥ 8,0 gm/dL ved screening av fullstendig blodtelling.
   • Kalium, natrium, totalt kalsium (bare korrigert ved hypoalbuminemi), magnesium og fosfor innenfor normale grenser for det lokale laboratoriet (screeningsverdier kan kontrolleres på nytt etter elektrolyttfylling og før den første dosen med studiemedisin, om nødvendig).
   • Serumkreatininnivå ≤ 1,5 mg/dL eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet > 50 ml/min.
   • I fravær av levermetastaser bør alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) være under 2,5 × øvre normalgrense (ULN). Hvis pasienten har levermetastaser, bør ALAT og ASAT være < 5 × ULN.
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN. (Hos pasienter med godt dokumentert Gilberts syndrom, total bilirubin ≤ 3 × ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet.)
   • internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5
10. a) Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning innhentet fra forsøkspersonen/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer b) Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien
11. Må kunne svelge ribociclib og oral aromatasehemmer, som letrozol eller exemestan.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ribociclib, aromatasehemmere (som letrozol) eller fulvestrant
2. Aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom. Anamnese med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er tillatt hvis pasienten har vært klinisk stabil i minst 4 uker siden fullført endelig behandling og er av med systemiske steroider. Ved hjernemetastaser skal pasienten ha stabil eller forbedret bildediagnostikk minst 4 uker etter avsluttet definitiv behandling. Hvis det er bevis på aktiv leptomeningeal sykdom, er pasienten ikke kvalifisert.
3. Identifisert som å ha visceral krise, lymfangitisk spredning eller leptomeningeal karsinomatose. Visceral krise er ikke bare tilstedeværelsen av viscerale metastaser, men innebærer alvorlig organdysfunksjon som vurderes av symptomer og tegn, laboratoriestudier og rask progresjon av sykdommen.
4. Mottatt mer enn 1 tidligere systemisk kjemoterapi i inoperabel eller metastatisk setting. Hvis pasienten har fått 1 tidligere systemisk kjemoterapi, er pasienten kvalifisert. Å ha mottatt tidligere behandlinger for brystkreft (som everolimus eller eksperimentelle midler) påvirker ikke kvalifikasjonen for denne studien.
5. Fullføring av større operasjoner, kjemoterapi, målrettet terapi (som everolimus eller eksperimentelle midler_ eller stråling innen 14 dager før oppstart av undersøkelsesmedisin eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger. Det er ingen nødvendig utvaskingsperiode fra fullføring av tidligere anti-østrogenbehandling (enten av scenariene) eller tidligere CDK 4/6-hemmer (hvis scenario 2) til initiering av ribociclib/placebo og anti-østrogen på prøve.
6. Gjenværende akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling som ikke har gått over til CTCAE v.4 Grade ≤1. Unntak fra dette kriteriet: Pasienter med grad 1 taxanindusert nevropati, enhver grad av alopecia, amenoré eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten i henhold til etterforskerens skjønn, får delta i studien.
7. Tilstedeværelse av en samtidig malignitet eller malignitet diagnostisert innen 5 år etter randomisering, med unntak av basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft, kurativt resekert livmorhalskreft, lokalisert prostatakreft behandlet med kurativ hensikt, og stadium I kolorektal kreft behandlet med kurativ reseksjon.
8. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
9. Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk).

10. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

    • Anamnese med hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før studiestart
    • Dokumentert kardiomyopati
    • Pasienten har en kjent venstre ventrikkelfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO).

    • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:

      Jeg. Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalsemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi ii. Samtidig medikament(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres eller erstattes med sikker alternativ medisinering (f. innen 5 halveringstider eller 7 dager før oppstart av studiemedikamentet) iii. Manglende evne til å bestemme QTc-intervallet

    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk)
    • Systolisk blodtrykk (SPB) >160 eller <90 mmHg.
11. Korrigert QT-intervall (QTcF) > 450 msek (QT-intervall ved bruk av Fridericias korreksjon) på screening-elektrokardiogram. Hvis QTc-forlengelse oppleves å være relatert til elektrolyttubalanse, kan et EKG gjentas etter korrigering av elektrolytter. Gjennomsnittlig hvilepuls 50-100 bpm (bestemt fra EKG).
12. Tilstedeværelsen av andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskeren eller behandlende leges vurdering ville forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen. Dette inkluderer ukontrollerte infeksjoner som potensielt kan forverres av antineoplastisk behandling, aktive ubehandlede eller ukontrollerte soppbakterie- eller virusinfeksjoner, etc.
13. Mottar for tiden behandling, inkludert medisiner og urtepreparater, med kjente sterke induktorer eller hemmere av cytokrom p450 enzymer CYP3A4/5 medisiner som har et smalt terapeutisk vindu og hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5 eller urtepreparater/medisiner, kosttilskudd, som ikke kan seponert før du fikk forsøksmedisin. Antiretrovirale midler, antimikrobielle midler og antiarytmika er de vanligste medisinene som interagerer med disse enzymene. Se avsnitt 5: Farmasøytisk informasjon og vedlegg B for mer informasjon og en liste over legemidler som ikke bør brukes samtidig med ribociclib.
14. Pasienter som får andre undersøkelsesmidler samtidig eller har mottatt undersøkelsesmidler innen 14 dager eller 5 halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst før den første dosen av studiebehandlingen.

15 Pasienten bruker samtidig hormonbehandling. 16. Personen er gravid eller ammer. Serum eller urin Beta-Human koriongonadotropin (HCG) må kontrolleres hos alle pre- og peri-menopausale pasienter. (Fulvestrant er graviditetskategori D og CDK4/6-hemmere har vist teratogenisitet/fostertoksisitet i dyrestudier.)