Studie zur Wirksamkeit von Ribociclib nach Progression bei CDK4/6-Hemmung bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+ HER2-Brustkrebs (MAINTAIN)

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von mindestens 18 Jahren mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Adenokarzinom der Brust mit inoperabler oder metastasierter Erkrankung.
2. Die neueste Tumorbiopsie oder chirurgische Resektionsprobe muss entweder Östrogenrezeptor (ER)-positiv, Progesteronrezeptor (PgR)-positiv oder beides sein, wie durch Immunhistochemie (IHC) ≥1 % definiert (gemäß der American Society of Clinical Oncology (ASCO )-Richtlinien des College of American Pathologists (CAP).
3. HER2-negativer Brustkrebs, definiert als negativer In-situ-Hybridisierungstest oder immunhistochemischer (IHC) Status von 0, 1+ oder 2+. Wenn IHC 2+ ist (d.h. unbestimmt), ein negativer In-situ-Hybridisierungstest (fluoreszierende in-situ-Hybridisierung (FISH), chromogene in-situ-Hybridisierung (CISH) oder silberverstärkte in-situ-Hybridisierung (SISH)) ist durch lokale Labortests erforderlich. (gemäß den ASCO-CAP-Richtlinien).

4. Postmenopausaler Status oder Ovarialablation mit einem GnRH-Agonisten wie Goserelin. Der postmenopausale Status wird durch eines der folgenden Kriterien definiert:

   • Vorherige bilaterale Ovarektomie.
   • Alter ≥60 Jahre.
   • Alter < 60 und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression) und FSH, LH und Östradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokalem Normalwert, wenn die Patientin die Kriterien für einen postmenopausalen Status aber nicht erfüllt eine ovarielle Ablationstherapie mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten wie Goserelin erhält, ist die Patientin für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, dass der GnRH-Agonist mindestens 2 Wochen vor C1D1 der Antiöstrogentherapie begonnen wird.
5. Beweise für eine messbare oder nicht messbare Krankheit haben.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) von 0 oder 1.
7. Kein vorheriger cdk 4/6-Inhibitor (Closed to Accrual). Wenn der Patient zuvor noch kein Letrozol erhalten hat, wird Letrozol von Novartis geliefert. Bei vorheriger Progression unter Letrozol ist ein anderer Aromatasehemmer, den der Patient zuvor noch nicht erhalten hat, gemäß Behandlungsstandard zulässig (Anastrazol oder Exemestan, nicht in der Studie enthalten). Ribociclib wird von Novartis geliefert. Wenn der Patient zuvor Letrozol, Anastrazol und Exemestan erhalten hat, ist er nicht förderfähig. Für Szenario 1 dürfen die Patienten den Aromatasehemmer innerhalb von 4 aufeinanderfolgenden Wochen vor der Protokollregistrierung begonnen haben. Zum Beispiel ist es für Patienten, die in Szenario Nr. 1 mit Letrozol behandelt werden, akzeptabel, innerhalb von 4 aufeinanderfolgenden Wochen vor der Protokollregistrierung mit Letrozol begonnen zu haben. Kein vorheriges Fulvestrant erlaubt.
8. Szenario 2: Der Patient muss einen Aromatasehemmer (Letrozol, Arimidex, Exemestan) oder Tamoxifen oder Fulvestrant plus Palbociclib als Behandlungsstandard oder einen CDK4/6-Hemmer (Palbociclib oder Ribociclib oder Abemaciclib) erhalten haben und Anzeichen einer Krankheitsprogression aufweisen. Wenn der Patient in eine randomisierte klinische Studie mit Ribociclib oder Abemaciclib oder Palbociclib aufgenommen wurde (z. B. die MONALEESA- oder PALOMA-Studienreihe), muss nach Studienabbruch und Entblindung bekannt sein, dass der Patient das Prüfpräparat und kein Placebo erhalten hat. Ribociclib oder Abemaciclib oder Palbociclib können auch als Behandlungsstandard verabreicht werden. Eine Dokumentation des Fortschreitens und der Dauer des Ansprechens auf Aromatasehemmer oder Tamoxifen plus CDK 4/6-Hemmer sollte nach Möglichkeit vorgelegt werden. Wenn der Patient zuvor Fulvestrant erhalten hat, muss Exemestan das Rückgrat der Hormontherapie in der Randomisierung sein. Wenn der Patient zuvor Exemestan erhalten hat, muss Fulvestrant das Rückgrat der Hormontherapie in der Randomisierung sein. Wenn beides nicht verabreicht wurde, erfolgt die Auswahl von Fulvestrant oder Exemestan bei der Randomisierung nach Ermessen des Prüfarztes.

9. Angemessene Basislaborstudien (hämatologische und chemische), einschließlich der folgenden Parameter:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 pro Mikroliter, Blutplättchen ≥ 75.000 pro Mikroliter, Hämoglobinspiegel ≥ 8,0 gm/dL beim Screening des vollständigen Blutbildes.
   • Kalium, Natrium, Gesamtkalzium (korrigiert nur im Fall von Hypoalbuminämie), Magnesium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen des örtlichen Labors (Screening-Werte können nach Elektrolytergänzung und vor der ersten Dosis der Studienmedikation erneut überprüft werden, falls erforderlich).
   • Serumkreatininspiegel ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 50 ml/min.
   • In Abwesenheit von Lebermetastasen sollten Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) unter dem 2,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) liegen. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, sollten ALT und AST < 5 × ULN sein.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. (Bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich.)
   • international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5
10. a) Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung des Probanden/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren. b) Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten
11. Muss in der Lage sein, Ribociclib und orale Aromatasehemmer wie Letrozol oder Exemestan zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib, Aromatasehemmern (wie Letrozol) oder Fulvestrant
2. Aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). ZNS-Metastasen in der Anamnese oder Nabelschnurkompression sind zulässig, wenn der Patient seit Abschluss der endgültigen Behandlung mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil war und systemische Steroide abgesetzt hat. Bei Hirnmetastasen muss der Patient mindestens 4 Wochen nach Abschluss der definitiven Behandlung über eine stabile oder verbesserte Bildgebung verfügen. Wenn es Hinweise auf eine aktive leptomeningeale Erkrankung gibt, ist der Patient nicht förderfähig.
3. Identifiziert als viszerale Krise, lymphangitische Ausbreitung oder leptomeningeale Karzinomatose. Eine viszerale Krise ist nicht das bloße Vorhandensein von viszeralen Metastasen, sondern impliziert eine schwere Organfunktionsstörung, die anhand von Symptomen und Anzeichen, Laboruntersuchungen und einem schnellen Fortschreiten der Krankheit beurteilt wird.
4. Hat mehr als 1 vorherige systemische Chemotherapie in der inoperablen oder metastasierten Umgebung erhalten. Wenn der Patient 1 vorherige systemische Chemotherapie erhalten hat, ist der Patient berechtigt. Die vorherige Behandlung von Brustkrebs (wie Everolimus oder experimentelle Wirkstoffe) hat keinen Einfluss auf die Eignung für diese Studie.
5. Abschluss einer größeren Operation, Chemotherapie, zielgerichteten Therapie (z. B. Everolimus oder experimentelle Wirkstoffe) oder Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Prüfmedikaments oder sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt hat. Es gibt keine erforderliche Auswaschphase vom Abschluss einer vorherigen Antiöstrogentherapie (beide Szenarien) oder eines vorherigen CDK 4/6-Inhibitors (falls Szenario 2) bis zum Beginn der Behandlung mit Ribociclib/Placebo und Antiöstrogen in der Studie.
6. Verbleibende akute toxische Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie, die nicht auf CTCAE v.4 Grad ≤1 abgeklungen sind. Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Taxan-induzierter Neuropathie Grad 1, Alopezie jeden Grades, Amenorrhö oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden, dürfen an der Studie teilnehmen.
7. Vorhandensein einer gleichzeitigen Malignität oder Malignität, die innerhalb von 5 Jahren nach Randomisierung diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen, nicht-melanomatösem Hautkrebs, kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wird, und Darmkrebs im Stadium I behandelt mit kurative Resektion.
8. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
9. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).

10. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
    • Der Patient hat eine bekannte linksventrikuläre Fraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.

    • Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese von Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese von idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom oder eines der folgenden:

      ich. Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie ii. Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage vor Beginn des Studienmedikaments) iii. Unfähigkeit, das QTc-Intervall zu bestimmen

    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades)
    • Systolischer Blutdruck (SPB) >160 oder <90 mmHg.
11. Korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 450 ms (QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrektur) im Screening-Elektrokardiogramm. Wenn der Eindruck entsteht, dass die QTc-Verlängerung mit einem Elektrolytungleichgewicht zusammenhängt, kann ein EKG nach Korrektur der Elektrolyte wiederholt werden. Mittlerer Ruhepuls 50-100 bpm (ermittelt aus EKG).
12. Das Vorhandensein einer anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes oder des behandelnden Arztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde. Dazu gehören unkontrollierte Infektionen, die möglicherweise durch eine antineoplastische Behandlung verschlimmert werden könnten, aktive unbehandelte oder unkontrollierte bakterielle oder virale Pilzinfektionen usw.
13. Derzeitige Behandlung, einschließlich Medikamente und pflanzliche Präparate, mit bekannten starken Induktoren oder Inhibitoren der Cytochrom-p450-Enzyme CYP3A4/5-Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend durch CYP3A4/5 oder pflanzliche Präparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, die nicht metabolisiert werden können vor Erhalt des Prüfpräparats abgesetzt. Antiretrovirale, antimikrobielle und Antiarrhythmika sind die häufigsten Medikamente, die mit diesen Enzymen interagieren. Weitere Informationen und eine Liste von Arzneimitteln, die nicht gleichzeitig mit Ribociclib angewendet werden sollten, finden Sie in Abschnitt 5: Pharmazeutische Informationen und Anhang B.
14. Patienten, die gleichzeitig andere Prüfpräparate erhalten oder Prüfpräparate innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum vor der ersten Dosis der Studienbehandlung liegt.

15 Der Patient erhält gleichzeitig eine Hormonersatztherapie. 16. Das Subjekt ist schwanger oder stillt. Serum oder Urin Beta-Humanes Choriongonadotropin (HCG) muss bei allen prä- und perimenopausalen Patientinnen kontrolliert werden. (Fulvestrant ist Schwangerschaftskategorie D und CDK4/6-Inhibitoren haben in Tierstudien Teratogenität/Fetotoxizität gezeigt.)