Изучение эффективности рибоциклиба после прогрессирования ингибирования CDK4/6 у пациентов с HR+ HER2-распространенным раком молочной железы (MAINTAIN)

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины не моложе 18 лет с гистологически или цитологически подтвержденной аденокарциномой молочной железы с нерезектабельным или метастатическим заболеванием.
2. Образец последней биопсии опухоли или хирургической резекции должен быть либо положительным по рецепторам эстрогена (ER), либо положительным по рецепторам прогестерона (PgR), либо и тем, и другим, как определено иммуногистохимией (IHC) ≥1% (согласно Американскому обществу клинической онкологии (ASCO). ) - рекомендации Колледжа американских патологоанатомов (CAP).
3. HER2-отрицательный рак молочной железы определяется как отрицательный результат теста на гибридизацию in situ или статус иммуногистохимии (ИГХ) 0, 1+ или 2+. Если IHC равно 2+ (т.е. неопределенный), отрицательный результат гибридизации in situ (флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), хромогенная гибридизация in situ (CISH) или усиленная серебром гибридизация in situ (SISH)) требуется в местной лаборатории. (согласно рекомендациям ASCO-CAP).

4. Постменопаузальный статус или проведение аблации яичников агонистом ГнРГ, таким как гозерелин. Постменопаузальный статус определяется любым из следующих критериев:

   • Предшествующая двусторонняя овариэктомия.
   • Возраст ≥60 лет.
   • Возраст <60 лет и аменорея в течение 12 и более месяцев (в отсутствие химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников) и ФСГ, ЛГ и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне в соответствии с местной нормой Если пациентка не соответствует критериям постменопаузального статуса, но получает абляционную терапию яичников агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ), таким как гозерелин, пациент имеет право на участие в этом исследовании при условии, что прием агониста ГнРГ начинается по крайней мере за 2 недели до C1D1 антиэстрогенной терапии.
5. Иметь признаки измеримого или неизмеримого заболевания.
6. Статус производительности Восточной кооперативной группы (ECOG) 0 или 1.
7. Нет предшествующего ингибитора cdk 4/6 (закрыто до накопления). Если пациент ранее не получал летрозол, летрозол будет предоставлен компанией Novartis. Если ранее на фоне приема летрозола наблюдалось прогрессирование, в соответствии со стандартом лечения разрешен другой ингибитор ароматазы, который пациент ранее не получал (анастразол или экземестан, не включенные в исследование). Рибоциклиб будет поставляться компанией Novartis. Если пациент ранее получал летрозол, анастразол и экземестан, он(а) не подходит. Для сценария 1 пациентам разрешается начинать прием ингибитора ароматазы в течение 4 последовательных недель до регистрации протокола. Например, допустимо, чтобы пациент, который будет лечиться летрозолом по сценарию № 1, начал прием летрозола в течение 4 последовательных недель до регистрации протокола. Предварительный фулвестрант не допускается.
8. Сценарий 2: пациент должен был получить ингибитор ароматазы (летрозол, аримидекс, экземестан) или тамоксифен или фулвестрант плюс палбоциклиб в качестве стандартной терапии или получить ингибитор CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб) и иметь признаки прогрессирования заболевания. Если пациент был включен в рандомизированное клиническое исследование с участием рибоциклиба, абемациклиба или палбоциклиба (например, серии испытаний MONALEESA или PALOMA), то после прекращения исследования и раскрытия слепых данных должно быть известно, что пациент получил исследуемый препарат, а не плацебо. Рибоциклиб, или абемациклиб, или палбоциклиб также можно назначать в качестве стандартной терапии. По возможности необходимо документировать прогрессирование и продолжительность ответа на ингибитор ароматазы или тамоксифен плюс ингибитор CDK 4/6. Если пациент ранее получал фулвестрант, экземестан должен быть основой гормональной терапии при рандомизации. Если пациент ранее получал экземестан, фулвестрант должен быть основой гормональной терапии при рандомизации. Если ни один из них не вводился, выбор фулвестранта или экземестана при рандомизации будет осуществляться по усмотрению исследователя.

9. Адекватные исходные лабораторные исследования (гематологические и химические), включая следующие параметры:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 на микролитр, тромбоциты ≥ 75 000 на микролитр, уровень гемоглобина ≥ 8,0 г/дл при скрининговом общем анализе крови.
   • Калий, натрий, общий кальций (корректируется только в случае гипоальбуминемии), магний и фосфор в пределах нормальных значений местной лаборатории (при необходимости скрининговые значения можно перепроверить после восполнения запасов электролитов и до первой дозы исследуемого препарата).
   • Уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации > 50 мл/мин.
   • При отсутствии метастазов в печени уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) должны быть ниже 2,5 × верхней границы нормы (ВГН). Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ должны быть < 5 × ВГН.
   • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН. (У пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3 × ВГН с прямым билирубином в пределах нормы.)
   • международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5
10. а) Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA, полученные от субъекта/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом. б) Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
11. Должен быть в состоянии проглотить рибоциклиб и пероральный ингибитор ароматазы, такой как летрозол или экземестан.

Критерий исключения:

1. Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба, ингибиторам ароматазы (таким как летрозол) или фулвестранту.
2. Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Метастазы в ЦНС или сдавление спинного мозга в анамнезе допустимы, если пациент был клинически стабилен в течение как минимум 4 недель после завершения радикального лечения и не принимает системные стероиды. В случае метастазов в головной мозг пациент должен иметь стабильную или улучшенную визуализацию не менее чем через 4 недели после завершения радикального лечения. Если есть признаки активного лептоменингеального заболевания, пациент неприемлем.
3. Выявлен висцеральный криз, распространение лимфангита или лептоменингеальный карциноматоз. Висцеральный криз — это не просто наличие висцеральных метастазов, но подразумевает тяжелую органную дисфункцию, что оценивается по симптомам и признакам, лабораторным исследованиям и быстрому прогрессированию заболевания.
4. Получил более 1 предшествующей системной химиотерапии по поводу нерезектабельного или метастатического заболевания. Если пациент получил 1 предшествующую системную химиотерапию, он соответствует критериям. Получение предшествующей терапии рака молочной железы (например, эверолимусом или экспериментальными препаратами) не влияет на право участия в этом исследовании.
5. Завершение серьезной операции, химиотерапии, таргетной терапии (например, эверолимусом или экспериментальными препаратами_ или лучевой терапией в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или отсутствие выздоровления от серьезных побочных эффектов. Не требуется периода вымывания с момента завершения предшествующей терапии антиэстрогенами (любой сценарий) или предшествующей терапии ингибиторами CDK 4/6 (если сценарий 2) до начала лечения рибоциклибом/плацебо и антиэстрогенами в рамках исследования.
6. Остаточные острые токсические эффекты предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до CTCAE v.4 Grade ≤1. Исключение из этого критерия: к участию в исследовании допускаются пациенты с индуцированной таксанами невропатией 1 степени, алопецией любой степени, аменореей или другими токсичными явлениями, не считающимися риском безопасности для пациента по усмотрению исследователя.
7. Наличие сопутствующего злокачественного новообразования или злокачественного новообразования, диагностированного в течение 5 лет после рандомизации, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи, радикально резецированного рака шейки матки, локализованного рака предстательной железы, леченного с лечебной целью, и колоректального рака I стадии, леченного с помощью лечебная резекция.
8. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
9. У пациента имеется известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным).

10. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

    • История инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, симптоматического перикардита или аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
    • Пациент имеет известную фракцию левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

    • Синдром удлиненного интервала QT или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, или семейный анамнез идиопатической внезапной смерти, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:

      я. Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокальциемию, гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или клинически значимой/симптоматической брадикардии в анамнезе ii. Сопутствующие препараты с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами (например, в течение 5 периодов полувыведения или за 7 дней до начала приема исследуемого препарата) iii. Невозможность определить интервал QTc

    • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и 3-й степени)
    • Систолическое артериальное давление (СПД) >160 или <90 мм рт.ст.
11. Скорректированный интервал QT (QTcF)> 450 мс (интервал QT с использованием коррекции Фридериции) на скрининговой электрокардиограмме. Если считается, что удлинение интервала QTc связано с дисбалансом электролитов, после коррекции электролитов можно повторить ЭКГ. Средняя частота сердечных сокращений в покое 50-100 ударов в минуту (определяется по ЭКГ).
12. Наличие любого другого сопутствующего тяжелого и/или неконтролируемого медицинского состояния, которое, по мнению исследователя или лечащего врача, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола. Сюда входят неконтролируемые инфекции, которые потенциально могут усугубиться противоопухолевым лечением, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые бактериальные или вирусные инфекции и т. д.
13. В настоящее время получают лечение, включая лекарства и растительные препараты, с известными сильными индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома p450 CYP3A4/5, лекарства, которые имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5 или растительные препараты/лекарства, пищевые добавки, которые нельзя прекращено до получения исследуемого препарата. Антиретровирусные, противомикробные и антиаритмические препараты являются наиболее распространенными препаратами, которые взаимодействуют с этими ферментами. Пожалуйста, обратитесь к Разделу 5: Фармацевтическая информация и Приложению B для получения дополнительной информации и списка препаратов, которые не следует использовать одновременно с рибоциклибом.
14. Пациенты, которые одновременно получают какие-либо другие исследуемые препараты или получали исследуемые препараты в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше до первой дозы исследуемого препарата.

15 Пациентка одновременно принимает заместительную гормональную терапию. 16. Субъект беременна или кормит грудью. Бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке или моче должен быть проверен у всех пациенток в пре- и перименопаузе. (Фулвестрант относится к категории D при беременности, а ингибиторы CDK4/6 продемонстрировали тератогенность/фетотоксичность в исследованиях на животных.)