Estudo da Eficácia do Ribociclibe Após Progressão na Inibição de CDK4/6 em Pacientes com Câncer de Mama Avançado HR+ HER2- (MAINTAIN)

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres com pelo menos 18 anos de idade com adenocarcinoma da mama confirmado histológica ou citologicamente com doença irressecável ou metastática.
2. A biópsia tumoral mais recente ou o espécime de ressecção cirúrgica deve ser positivo para receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PgR) positivo ou ambos, conforme definido por imuno-histoquímica (IHC) ≥1% (conforme a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO )-Diretrizes do College of American Pathologists (CAP).
3. Câncer de mama HER2-negativo definido como um teste de hibridização in situ negativo ou um status de imuno-histoquímica (IHC) de 0, 1+ ou 2+. Se IHC for 2+ (ou seja, indeterminado), um teste de hibridação in situ negativo (hibridização in situ fluorescente (FISH), hibridização in situ cromogênica (CISH) ou hibridação in situ intensificada com prata (SISH)) é exigido pelo teste de laboratório local. (de acordo com as diretrizes da ASCO-CAP).

4. Estado pós-menopausa ou recebendo ablação ovariana com um agonista de GnRH, como a goserelina. O estado pós-menopausa é definido por qualquer um dos seguintes critérios:

   • Ooforectomia bilateral prévia.
   • Idade ≥60 anos.
   • Idade <60 e amenorreia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifen ou supressão ovariana) e FSH, LH e estradiol na faixa pós-menopausa conforme normal local Se a paciente não preencher os critérios para estado pós-menopausa, mas está recebendo terapia de ablação ovariana com um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), como a goserelina, a paciente é elegível para este estudo, desde que o agonista de GnRH seja iniciado pelo menos 2 semanas antes do C1D1 da terapia antiestrogênica.
5. Ter evidência de doença mensurável ou não mensurável.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) de 0 ou 1.
7. Nenhum inibidor de cdk 4/6 anterior (fechado para acúmulo). Se o paciente não tiver recebido letrozol anteriormente, o letrozol será fornecido pela Novartis. Se progrediu anteriormente com letrozol, outro inibidor de aromatase que o paciente não tenha recebido anteriormente é permitido, de acordo com o padrão de tratamento (anastrazol ou exemestano, não fornecido pelo estudo). Ribociclibe será fornecido pela Novartis. Se o paciente já recebeu letrozol, anastrazol e exemestano, ele não é elegível. Para o cenário 1, os pacientes podem ter iniciado o inibidor de aromatase dentro de 4 semanas consecutivas antes do registro do protocolo. Por exemplo, é aceitável que o paciente que será tratado com letrozol no cenário #1 tenha iniciado letrozol em até 4 semanas consecutivas antes do registro do protocolo. Nenhum fulvestrant prévio permitido.
8. Cenário 2: o paciente deve ter recebido um inibidor de aromatase (letrozol, arimidex, exemestano) ou tamoxifeno ou fulvestranto mais palbociclibe como tratamento padrão ou recebeu um inibidor de CDK4/6 (palbociclibe ou ribociclibe ou abemaciclibe) e demonstrou evidência de progressão da doença. Se o paciente foi inscrito em um ensaio clínico randomizado envolvendo ribociclibe, abemaciclibe ou palbociclibe (como as séries de ensaios MONALEESA ou PALOMA), deve-se saber, após a descontinuação do estudo e a abertura do caráter cego, que o paciente recebeu o medicamento experimental e não o placebo. Ribociclibe, abemaciclibe ou palbociclibe também podem ser administrados como tratamento padrão. A documentação da progressão e duração da resposta ao inibidor de aromatase ou tamoxifeno mais inibidor de CDK 4/6 deve ser fornecida sempre que possível. Se o paciente recebeu fulvestrant antes, o exemestano deve ser a espinha dorsal da terapia hormonal na randomização. Se o paciente recebeu exemestano anteriormente, o fulvestranto deve ser a espinha dorsal da terapia hormonal na randomização. Se nenhum deles tiver sido administrado, a seleção de fulvestranto ou exemestano na randomização ficará a critério do investigador.

9. Estudos laboratoriais basais adequados (hematológicos e químicos), incluindo os seguintes parâmetros:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 por microlitro, Plaquetas ≥ 75.000 por microlitro, Nível de hemoglobina ≥ 8,0 gm/dL na triagem de hemograma completo.
   • Potássio, sódio, cálcio total (corrigido apenas no caso de hipoalbuminemia), magnésio e fósforo dentro dos limites normais do laboratório local (os valores de triagem podem ser verificados novamente após a reposição de eletrólitos e antes da primeira dose da medicação do estudo, se necessário).
   • Nível de creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou taxa de filtração glomerular estimada > 50 mL/min.
   • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) devem estar abaixo de 2,5 × o limite superior do normal (LSN). Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST devem ser < 5 × LSN.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. (Em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada, bilirrubina total ≤ 3 × LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal.)
   • razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5
10. a) Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA obtidos do sujeito/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo b) Os sujeitos devem estar dispostos e aptos a cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo
11. Deve ser capaz de engolir ribociclibe e inibidor de aromatase oral, como letrozol ou exemestano.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe, inibidores da aromatase (como letrozol) ou fulvestranto
2. Doença ativa do sistema nervoso central (SNC). A história de metástases no SNC ou compressão medular é permitida se o paciente estiver clinicamente estável por pelo menos 4 semanas desde a conclusão do tratamento definitivo e estiver sem esteroides sistêmicos. No caso de metástases cerebrais, o paciente deve apresentar imagem estável ou melhorada pelo menos 4 semanas após o término do tratamento definitivo. Se houver evidência de doença leptomeníngea ativa, o paciente é inelegível.
3. Identificado como tendo crise visceral, disseminação linfangítica ou carcinomatose leptomeníngea. A crise visceral não é a mera presença de metástases viscerais, mas implica disfunção orgânica grave avaliada por sintomas e sinais, estudos laboratoriais e rápida progressão da doença.
4. Recebeu mais de 1 quimioterapia sistêmica anterior no cenário irressecável ou metastático. Se o paciente recebeu 1 quimioterapia sistêmica anterior, o paciente é elegível. Ter recebido terapias anteriores para câncer de mama (como everolimus ou agentes experimentais) não afeta a elegibilidade para este estudo.
5. Conclusão de cirurgia de grande porte, quimioterapia, terapia direcionada (como everolimus ou agentes experimentais_ ou radiação dentro de 14 dias antes do início do medicamento experimental ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes. Não há período de washout necessário desde a conclusão da terapia antiestrogênica anterior (qualquer cenário) ou inibidor de CDK 4/6 anterior (se cenário 2) até o início de ribociclibe/placebo e antiestrogênio em teste.
6. Efeitos tóxicos agudos residuais de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para CTCAE v.4 Grau ≤1. Exceção a este critério: pacientes com neuropatia induzida por taxano de grau 1, qualquer grau de alopecia, amenorréia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador, podem entrar no estudo.
7. Presença de malignidade concomitante ou malignidade diagnosticada dentro de 5 anos após a randomização, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular, câncer de pele não melanoma, câncer cervical ressecado curativamente, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa e câncer colorretal estágio I tratado com ressecção curativa.
8. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
9. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório).

10. Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • História de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • Cardiomiopatia documentada
    • O paciente tem uma Fração Ventricular Esquerda (LVEF) conhecida <50%, conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).

    • Síndrome do QT longo ou história familiar de síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

      eu. Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP) incluindo hipocalcemia não corrigida, hipocalemia ou hipomagnesemia, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática ii. Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecida por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuada ou substituída por medicação alternativa segura (p. dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) iii. Incapacidade de determinar o intervalo QTc

    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
    • Pressão Arterial Sistólica (SPB) >160 ou <90 mmHg.
11. Intervalo QT corrigido (QTcF) > 450 ms (intervalo QT usando a correção de Fridericia) no eletrocardiograma de triagem. Se o prolongamento do intervalo QTc estiver relacionado ao desequilíbrio eletrolítico, um ECG pode ser repetido após a correção dos eletrólitos. Frequência cardíaca média em repouso 50-100 bpm (determinada pelo ECG).
12. A presença de qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador ou do médico assistente, cause riscos de segurança inaceitáveis, contraindique a participação do paciente no estudo clínico ou comprometa a conformidade com o protocolo. Isso inclui infecções não controladas que podem ser potencialmente exacerbadas pelo tratamento antineoplásico, infecções fúngicas bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.
13. Atualmente recebendo tratamento, incluindo medicamentos e preparações à base de plantas, com fortes indutores ou inibidores conhecidos das enzimas do citocromo p450 CYP3A4/5 medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são metabolizados predominantemente através do CYP3A4/5 ou preparações/medicamentos à base de ervas, suplementos dietéticos, que não podem ser descontinuado antes de receber o medicamento experimental. Antirretrovirais, antimicrobianos e antiarrítmicos são os medicamentos mais comuns que interagem com essas enzimas. Consulte a Seção 5: Informações Farmacêuticas e o Apêndice B para obter mais informações e uma lista de medicamentos que não devem ser usados ​​concomitantemente com ribociclibe.
14. Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais simultaneamente ou receberam agentes experimentais dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo antes da primeira dose do tratamento do estudo.

15 O paciente está usando concomitantemente terapia de reposição hormonal. 16. O sujeito está grávida ou amamentando. Soro ou urina Beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) deve ser verificada em todos os pacientes pré e peri-menopausa. (Fulvestranto é categoria D de gravidez e os inibidores de CDK4/6 demonstraram teratogenicidade/fetotoxicidade em estudos com animais.)