半消融前列腺近距离放射治疗 (HAPpy)

这是一项 IIS 阶段试验性研究，旨在评估进行更大规模多中心试验的可行性。HAPpy 研究是一项前瞻性开发研究，为 34 名经组织学证实患有低度或中度风险局限性前列腺癌的男性提供半消融 LDR 近距离放射治疗，该腺癌影响前列腺的单叶前列腺。将从这 34 名患者获得的数据与在同一机构接受治疗的整个腺体近距离放射治疗患者的回顾性队列中的匹配患者进行比较。将使用 mp-MRI（T2 加权和DCE（钆））成像和经会阴模板活检（TTB）。 如果对侧无疾病，则仅治疗有疾病的肺叶（腺体的左半部分或右半部分）。 患者将在治疗后随访两年，届时进一步的 mp-MRI 和 TTB 将确认疾病控制结果。

前列腺癌的局部治疗是一个新想法，被认为是一种实验性治疗，需要在仔细进行的临床试验中进行评估。 与其在只治疗已知疾病区域的严格意义上研究局灶性治疗，不如采取更保守的方法，直到可以获得有关改变治疗技术结果的更多信息。 半消融局部治疗被认为是一种低风险治疗，对该技术性能的研究应该为未来研究不太保守的方法提供途径。 半消融病灶疗法治疗具有治疗余量的一半前列腺，以处方剂量有效治疗整个腺体的至少 50%。 从理论上讲，这应该可以减轻根治性治疗的副作用，同时仍能保持疾病控制。这种治疗仅适用于单侧疾病患者。

成立了一个国际专家组，就如何设计和实施用于临床试验的 LDR 局灶性近距离放射治疗方案达成共识。 该小组的研究结果由 Langley 等人发表，剂量学建模研究由 Al Qaisieh 等人发表。

局部半腺体近距离放射治疗将采用与用于全腺体 LDR 前列腺近距离放射治疗的相同实时计划技术（命名为 4D 近距离放射治疗）进行改编。 搁浅的碘 125 源被植入前列腺的外围，松散的碘 125 源被植入前列腺的中央体积内。 因为所有计划和剂量测定都是实时完成的，放射治疗物理学将能够遵守这项研究所需的严格计划协议。

治疗计划：对于标准的全腺体治疗，描绘整个前列腺以形成计划目标体积 (PTV)，并且计划 V100 使其覆盖整个 PTV 外加 0.5 厘米的边缘。 对于半消融局部治疗，前列腺将被分成两半，并在确定具有临床显着疾病的前列腺一侧勾勒出新的 HTV（称为半治疗体积）。 在 HTV 周围考虑 0.5cm 的治疗边缘，这在计划全腺体治疗时是相似的。 这样，>95% 的 HTV 旨在接受 100% 的处方剂量 (V100)。 V150 呈半马蹄形，以保护尿道免受高剂量辐射。

关键器官的剂量参数如下：-

半前列腺：

处方剂量 145Gy V100 = >95% V150 = 50-60% D90 = 140 - 160 Gy

尿道：

V150 <15%

直肠：

D0.1cc <200 戈瑞

试验设计遵循 Balliol Collaboration 根据外科研究的理念、开发、探索、评估、长期随访 (IDEAL) 模型发布的建议。

数据收集和统计

1. 样本量 - 试点研究 没有可用的已发表结果，并且尚未对该技术进行试验以确定其在疾病控制和生活质量结果方面的有效性。 因此，有必要进行初步研究以确定有效性和可行性，然后才能进行大型多中心试验，其中可以招募大量患者进行适当的统计分析。

   该试验中心目前每年治疗约 300 名患者进行全腺体近距离放射治疗。 在这 300 名患者中，约 25% 患有中低风险的单侧疾病。 招募将持续 18 个月以上，届时将有 100 名患者符合 HAPpy 试验的条件。 我们预计 mp-MRI 和模板前列腺映射 (TPM) 活检结果后的退出率为 25%，并且由于拒绝参与而进一步退出 25%。 这意味着在 18 个月的时间内应该有大约 50 名患者可以招募到研究中。 为了评估副作用（基于生活质量 (QoL)）数据至少减少 10%，研究需要 34 名患者。 这是在使用 α = 5%、β = 10% 和 σ = 20% 时比较两个独立组（前瞻性半侧组与回顾性全腺组）。

2. 数据收集 主要研究协调员是一位合格且经验丰富的数据管理员。 数据将以纸质和电子形式收集，数据将存储在一个地方，并在两个不同的服务器上备份两次。 数据将根据 1998 年数据保护法进行保存，并在必要时进行伪匿名处理。 每个参与者都将获得一个研究编号，这将用于他们的所有研究记录。 首席研究员、研究协调员和分配给研究的研究放射技师或护士将知道患者编号。 数据将以安全的方式保存在研究办公室，只能访问研究组中指定的个人。 纸质记录将在研究结束后至少保存 10 年。 试验开始时将指定一名研究放射技师或护士，以确保按照试验方案的要求在每次随访时完成生活质量 (QOL) 问卷。 研究放射技师或护士还负责确保试验中的每位患者都为每次治疗、扫描（mp-MRI、活检）和随访进行了适当的预约，并在每次就诊时收集必要的信息协议。 所有门诊就诊信息，包括问卷、扫描、活检结果和血液结果，都将保存在研究记录中。

3. 分析 HAPpy 试验将对 34 名患者进行检查，由于样本数量较少，因此最适合对数据进行非参数分析。 患者将根据他们的肿瘤分期和病理学、年龄和基线评分进行配对或匹配。 将执行 Mann-Whitney U 检验、Wilcoxon 检验以及数据的正态性检验（如果适用）以确定试验组之间是否存在差异。 如果数据适合以这种方式使用，将进行方差分析。

   要收集的数据：- IPSS + QoL 问卷 = 数值分数、时间点 IIEF-5 QoL 问卷 = 数值分数、时间点 EORTC-QLQ-PR25 肠道症状问卷 = 数值分数、时间点 PTV 和 HTV 的剂量测定值= 数值 V100、V150、D90 = 尿道的数值剂量 (V150) = 直肠的数值剂量 (D0.1cc) = 活检的数值病理学审查（全部）核心侵入 = 数值 前列腺特异性抗原 (PSA) = 数值，时间点 EN2 = 数值，时间点 格里森评分 = 数值 分期 = 标准报告，定性，排名

   结果将根据数据类型使用适当的方法报告为具有 95% 置信区间的估计值。 对于具有可用基线测量值的患者报告结果，将使用配对分析与基线值进行比较。 考虑 PSA 和 EN2、格里森评分、癌症核心长度受累（mm 和 %）、TTB 上任何癌症的阳性活检数量和百分比、分期和风险组，逻辑回归将用于调查与组织学失败的潜在风险因素的关联. 在考虑使用标准 PSA 动力学和阈值来识别具有临床意义的癌症时，将估计灵敏度和特异性（具有 95% 的置信区间）。 来自生活质量问卷的分数将用于比较治疗组的多变量横截面和纵向回归分析。

   将对 PTV、HTV 和结构（尿道、直肠、膀胱）进行剂量学评估（超声实时规划和术后 CT）。 剂量测定将与 QoL 信息和疾病控制结果相关联。

   TTB 的结果将与 mp-MRI 扫描进行比较，以评估使用 mp-MRI 诊断疾病的功效。 如果可以找到合适的物理学家来执行此类分析，则可以执行三维疾病建模。

   EN2 和 PSA 随时间的评估将使用回归分析进行检查，并在两个试验组之间进行比较。

   2 年时的活检和 mp-MRI 结果（疾病控制结果）将与治疗前活检和 mp-MRI 数据进行比较，并与 QoL 信息和剂量测定相关联。

   HAPpy 试验将对 34 名患者进行检查，由于样本数量较少，因此最适合对数据进行非参数分析。 患者将根据他们的肿瘤分期和病理学、年龄和基线评分进行配对或匹配。 将对数据进行 Mann-Whitney U 检验、Wilcoxon 检验以及数据正态性检验（如果适用）以确定试验组之间是否存在差异。 如果数据适合以这种方式使用，将进行方差分析。

4. 结果报告 数据将被分析并提交给同行评审的期刊，以作为完整的手稿发表。 会议摘要也将提交用于海报或口头报告。 一旦获得足够的数据，将在 12 个月时使用组织学和影像学数据进行中期分析。

数据收集和结果报告将遵循 CONSORT 和 STROBE 中概述的临床试验指南。