Hemi-ablativ prostata brachyterapi (HAPpy)

Dette er et pilotstadie IIS-studie for at evaluere gennemførligheden af ​​at udføre et større multicenterforsøg. HAPpy-studiet er et prospektivt udviklingsstudie, der tilbyder hemi-ablativ LDR-brachyterapi til 34 mænd med histologisk påvist lokaliseret prostata-adenokarcinom med lav eller mellemrisiko, som påvirker en enkelt lap af prostata. Dataene opnået fra disse 34 patienter vil blive sammenlignet med matchede patienter fra en retrospektiv kohorte af helkirtel brachyterapi-patienter behandlet i samme institution. Præcis kortlægning og karakterisering af sygdommen vil blive etableret ved hjælp af mp-MRI (T2-vægtet og DCE(gadolinium)) billeddannelse og transperineal skabelonbiopsi (TTB). Kun lapper med sygdom (venstre eller højre halvdel af kirtlen) vil blive behandlet, forudsat at den kontralaterale side er fri for sygdom. Patienterne vil blive fulgt i to år efter behandlingen, hvorefter en yderligere mp-MRI og TTB vil bekræfte sygdomskontrolresultater.

Fokalterapi for prostatacancer er en ny idé og betragtes som en eksperimentel behandling, som skal evalueres inden for omhyggeligt udførte kliniske forsøg. I stedet for at undersøge fokalterapi i streng forstand, hvor kun kendte sygdomsområder behandles, skal der tages en mere konservativ tilgang, indtil der kan opnås mere information om resultaterne af ændrede behandlingsteknikker. Hemi-ablativ fokalterapi anses for at være en lavrisikobehandling, og undersøgelser af teknikkens ydeevne bør give en vej til fremtidige undersøgelser af mindre konservative metoder. Hemi-ablativ fokalterapi behandler halvdelen af ​​prostatakirtlen med en behandlingsmargin og behandler effektivt mindst 50 % af hele kirtlen med en receptpligtig dosis. I teorien skulle dette mindske bivirkningerne forbundet med radikal behandling, samtidig med at sygdomskontrol bevares. Denne type behandling er kun egnet til patienter med ensidig sygdom.

En international gruppe af eksperter blev etableret for at danne en konsensus om, hvordan man designer og gennemfører et LDR fokal brachyterapiprogram til kliniske forsøg. Gruppens resultater blev offentliggjort af Langley et al. og et dosimetrisk modelleringsstudie af Al Qaisieh et al.

Fokal hemi-kirtel brachyterapi vil blive leveret ved hjælp af en tilpasning af den samme real-time planlægningsteknik (benævnt 4D brachyterapi), der bruges til at levere hele kirtlen LDR prostata brachyterapi. Strandede jod 125-kilder implanteres i periferien af ​​prostatakirtlen, og løse jod-125-kilder implanteres i det centrale volumen af ​​kirtlen. Fordi al planlægning og dosimetri udføres i realtid, vil stråleterapifysikken være i stand til at overholde de strenge planlægningsprotokoller, der kræves til denne undersøgelse.

Behandlingsplanlægning: Ved standardbehandling af hele kirtlen er hele prostatakirtlen afgrænset til at danne Planning Target Volume (PTV), og V100 er planlagt således, at den dækker hele PTV plus en 0,5 cm margin. For hemi-ablative fokale behandlinger vil prostata blive delt i halvdelen, og en ny HTV (kaldet HemiTreatment Volume) er skitseret på siden af ​​prostata, der er fastslået at have en klinisk signifikant sygdom. Der overvejes en behandlingsmargin på 0,5 cm omkring HTV'et, hvilket svarer til, når man planlægger helkirtelbehandling. På denne måde sigtes >95 % af HTV til at modtage 100 % af den receptpligtige dosis (V100). V150 er placeret i en semi-hesteskoform for at skåne urinrøret for høje doser af stråling.

Dosisparametre til kritiske organer er som følger:

HEMI PROSTATA:

Receptpligtig dosis 145Gy V100 = >95% V150 = 50-60% D90 = 140 - 160 Gy

URETRA:

V150 <15 %

ENDETARM:

D0.1cc <200 Gy

Forsøgsdesignet følger anbefalinger udgivet af Balliol Collaboration under Idea, Development, Exploration, Assessment, Long-term follow-up (IDEAL) modellen for en kirurgisk undersøgelse.

Dataindsamling og statistik

1. Prøvestørrelse - Pilotundersøgelse Der er ingen offentliggjorte resultater tilgængelige, og denne teknik er ikke blevet afprøvet for at bestemme dens effektivitet i sygdomskontrol og livskvalitetsresultater. Som sådan er en forundersøgelse nødvendig for at bestemme effektivitet og gennemførlighed, før et stort multicenterforsøg kan udføres, hvor et betydeligt antal patienter kan rekrutteres til passende statistisk analyse.

   Forsøgsstedet behandler i øjeblikket ~300 patienter om året for brachyterapi i hele kirtlen. Af disse 300 patienter har ~25% en ensidig sygdom, der er lav og mellemrisiko. Rekruttering vil vare over 18 måneder, i hvilken tid 100 patienter bør være berettiget til HAPPy-studiet. Vi forventer en frafaldsrate på 25 % efter mp-MRI og template prostata mapping (TPM) biopsiresultater og yderligere 25 % frafald på grund af afslag på at deltage. Dette betyder, at ~50 patienter bør være tilgængelige for rekruttering til undersøgelsen over en 18 måneders periode. For at vurdere et fald i bivirkninger (baseret på livskvalitet (QoL)) data på mindst 10 %, kræves der 34 patienter til undersøgelsen. Dette er at sammenligne to uafhængige grupper (prospektiv hemi-gruppe versus retrospektiv helkirtelgruppe) ved brug af α = 5 %, β = 10 % og σ = 20 %.

2. Dataindsamling Den primære forskningskoordinator er en kvalificeret og erfaren dataansvarlig. Data vil blive indsamlet i både papir og elektronisk form, og dataene vil blive gemt ét sted og sikkerhedskopieret to gange på to forskellige servere. Data vil blive opbevaret i henhold til Data Protection Act 1998 og pseudo-anonymiseret efter behov. Hver deltager får et undersøgelsesnummer, og dette vil blive brugt på alle deres undersøgelsesposter. Patientnummeret vil være kendt af forskningschefen, forskningskoordinatoren og den forskningsradiograf eller sygeplejerske, der er tilknyttet undersøgelsen. Data vil blive opbevaret på en sikker måde i forskningskontorerne med kun adgang til navngivne personer fra studiegruppen. Papirjournalerne opbevares i minimum 10 år efter studiets afslutning. En forskningsradiograf eller -sygeplejerske vil blive udpeget på tidspunktet for forsøgets påbegyndelse for at sikre, at livskvalitetsspørgeskemaerne (QOL) udfyldes ved hvert opfølgningsbesøg som krævet af forsøgsprotokollen. Forskningsradiografen eller sygeplejersken er også ansvarlig for at sikre, at hver patient i forsøget har oprettet passende aftaler for hver behandling, scanning (mp-MRI, biopsi) og opfølgende besøg, og at den nødvendige information indsamles ved hvert besøg under protokol. Alle klinikbesøgsoplysninger, herunder spørgeskemaer, scanninger, biopsiresultater og blodresultater, vil blive opbevaret i undersøgelsesjournaler.

3. Analyse Fireogtredive patienter vil blive undersøgt i HAPPy-forsøget, og med dette lille prøveantal vil ikke-parametrisk analyse af dataene være den bedst egnede. Patienterne vil blive parret eller matchet i henhold til deres tumorstadieinddeling og patologi, alder og baseline-score. Mann-Whitney U-testen, Wilcoxon-testen samt tests for normalitet (hvis relevant) af dataene vil blive udført for at afgøre, om der er forskelle i forsøgsgrupperne. Variansanalyse vil blive udført, hvis dataene er passende at bruge på denne måde.

   Data, der skal indsamles:- IPSS + QoL-spørgeskema = Numeriske scores, tidspunkter IIEF-5 QoL-spørgeskema = Numeriske scores, tidspunkter EORTC-QLQ-PR25 spørgeskema om tarmsymptomer = Numeriske scores, tidspunkter Dosimetriværdier for PTV og HTV = Numerisk V100, V150, D90 = Numerisk dosis til urinrøret (V150) = Numerisk dosis til endetarmen (D0.1cc) = Numerisk patologigennemgang af biopsier (alle) Standardrapportering, kvalitativ, rangeret mm af kerne invaderet = Numerisk biopsi % kerne invaderet = Numerisk prostataspecifikt antigen (PSA) = Numerisk, tidspunkter EN2 = Numeriske, tidspunkter Gleason Score= Numerisk iscenesættelse = Standardrapportering, kvalitativ, rangeret

   Resultater vil blive rapporteret som estimater med 95 % konfidensintervaller ved brug af passende metoder baseret på typen af ​​data. For patientrapporterede resultater med tilgængelige baseline-målinger vil der blive foretaget en sammenligning med baseline-værdier ved hjælp af parrede analyser. Logistisk regression vil blive brugt til at undersøge sammenhænge med potentielle risikofaktorer for histologisk svigt under hensyntagen til PSA og EN2, Gleason-score, involvering af kræftkernelængde (mm og %), antal og % af positive biopsier for enhver cancer på TTB, stadium og risikogruppe . Sensitivitet og specificitet (med 95 % konfidensintervaller) vil blive estimeret ved at overveje brugen af ​​standard PSA kinetik og tærskler til identifikation af klinisk signifikant cancer. Score fra livskvalitetsspørgeskemaer vil blive brugt i multivariable tværsnits- og longitudinelle regressionsanalyse, der sammenligner behandlingsgrupperne.

   Dosimetrisk evaluering af PTV, HTV og strukturer (urethra, rektum, blære) vil blive udført (ultralyd i realtid planlægning og postoperativ CT). Dosimetrien vil være korreleret med QoL-information og sygdomskontrolresultater.

   Resultater fra TTB vil blive sammenlignet med mp-MRI-scanninger for at evaluere effektiviteten af ​​at bruge mp-MRI til diagnosticering af sygdom. Sygdomsmodellering i tre dimensioner kan udføres, hvis der kan findes en egnet fysiker til at udføre en sådan analyse.

   EN2- og PSA-evaluering over tid vil blive undersøgt ved hjælp af regressionsanalyse og sammenlignet mellem de to forsøgsarme.

   Biopsi- og mp-MRI-resultater efter 2 år (sygdomskontrolresultater) vil blive sammenlignet med biopsi- og mp-MRI-data før behandling og korreleret med QoL-information og dosimetri.

   Fireogtredive patienter vil blive undersøgt i HAPPy-forsøget, og med dette lille prøveantal vil ikke-parametrisk analyse af dataene være den bedst egnede. Patienterne vil blive parret eller matchet i henhold til deres tumorstadieinddeling og patologi, alder og baseline-score. Mann-Whitney U-testen, Wilcoxon-testen samt tests for normalitet (hvis relevant) af dataene vil blive udført på dataene for at afgøre, om der er forskelle i forsøgsgrupperne. Variansanalyse vil blive udført, hvis dataene er passende at bruge på denne måde.

4. Rapportering af resultater Dataene vil blive analyseret og indsendt til fagfællebedømte tidsskrifter til offentliggørelse som fulde manuskripter. Abstracts til konferencer vil også blive indsendt til poster eller mundtlig præsentation. En foreløbig analyse efter 12 måneder ved hjælp af histologiske og billeddannende data vil blive udført, når tilstrækkelige data er tilgængelige.

Dataindsamling og rapportering af resultater vil følge retningslinjerne skitseret i CONSORT og STROBE for kliniske forsøg.