Hemi-ablativ prostata brachyterapi (HAPpy)

Detta är en pilotstadie IIS-studie för att utvärdera genomförbarheten av att utföra en större multicenterstudie. HAPpy-studien är en prospektiv utvecklingsstudie som erbjuder hemi-ablativ LDR-brachyterapi till 34 män med histologiskt bevisat lokaliserat prostataadenokarcinom med låg eller medelhög risk som påverkar en enda lob av prostatan. Data som erhållits från dessa 34 patienter kommer att jämföras med matchade patienter från en retrospektiv kohort av helkörtel brachyterapipatienter som behandlats på samma institution. Exakt kartläggning och karakterisering av sjukdomen kommer att fastställas med hjälp av mp-MRI (T2-vägd och DCE(gadolinium)) avbildning och transperineal mallbiopsi (TTB). Endast loberna med sjukdom (vänster eller höger halva av körteln) kommer att behandlas förutsatt att den kontralaterala sidan är fri från sjukdom. Patienterna kommer att följas i två år efter behandling, då ytterligare en mp-MRT och TTB kommer att bekräfta sjukdomskontrollresultat.

Fokalterapi för prostatacancer är en ny idé och anses vara en experimentell behandling som behöver utvärderas inom noggrant genomförda kliniska prövningar. Istället för att undersöka fokalterapi i strikt bemärkelse där endast kända sjukdomsområden behandlas, behöver ett mer konservativt tillvägagångssätt tas tills mer information kan erhållas om resultaten av förändrade behandlingstekniker. Hemi-ablativ fokalterapi anses vara en lågriskbehandling och undersökningar av teknikens utförande bör ge en väg för framtida undersökningar av mindre konservativa metoder. Hemi-ablativ fokalterapi behandlar hälften av prostatakörteln med en behandlingsmarginal och behandlar effektivt minst 50 % av hela körteln med en receptbelagd dos. I teorin bör detta minska de biverkningar som är förknippade med radikal behandling samtidigt som sjukdomskontrollen bibehålls. Denna typ av behandling är endast lämplig för patienter med ensidig sjukdom.

En internationell expertgrupp bildades för att bilda en samsyn om hur man utformar och genomför ett LDR fokal brachyterapiprogram för kliniska prövningar. Gruppens resultat publicerades av Langley et al och en dosimetrisk modellstudie av Al Qaisieh et al.

Fokal hemi körtel brachyterapi kommer att levereras med hjälp av en anpassning av samma realtidsplaneringsteknik (benämnt 4D Brachytherapy) som används för att leverera helkörtel LDR prostata brachyterapi. Strandade jod 125-källor implanteras på periferin av prostatakörteln och lösa jod 125-källor implanteras i den centrala volymen av körteln. Eftersom all planering och dosimetri görs i realtid, kommer strålterapifysiken att kunna följa de strikta planeringsprotokoll som krävs för denna studie.

Behandlingsplanering: För standardbehandling av hela körteln avgränsas hela prostatakörteln för att bilda Planning Target Volume (PTV) och V100 är planerad så att den täcker hela PTV plus en 0,5 cm marginal. För hemi-ablativa fokala behandlingar kommer prostatan att delas i hälften och en ny HTV (kallad HemiTreatment Volume) beskrivs på sidan av prostatan som fastställs ha kliniskt signifikant sjukdom. En behandlingsmarginal på 0,5 cm övervägs runt HTV, vilket är liknande vid planering av helkörtelbehandling. På så sätt siktas >95 % av HTV:n på att få 100 % av den receptbelagda dosen (V100). V150 är placerad i en semi-hästskoform för att skona urinröret från höga doser av strålning.

Dosparametrar till kritiska organ är följande:

HEMI PROSTATA:

Receptbelagd dos 145Gy V100 = >95% V150 = 50-60% D90 = 140 - 160 Gy

URINRÖR:

V150 <15 %

ÄNDTARM:

D0.1cc <200 Gy

Försöksdesignen följer rekommendationer publicerade av Balliol Collaboration under modellen Idea, Development, Exploration, Assessment, Long-term follow-up (IDEAL) för en kirurgisk studie.

Datainsamling och statistik

1. Provstorlek - Pilotstudie Det finns inga publicerade resultat tillgängliga och denna teknik har inte testats för att fastställa dess effektivitet i sjukdomskontroll och livskvalitetsresultat. Som sådan är en preliminär studie nödvändig för att fastställa effektivitet och genomförbarhet innan en stor multicenterstudie kan utföras där ett betydande antal patienter kan rekryteras för lämplig statistisk analys.

   Försöksplatsen behandlar för närvarande ~300 patienter per år för brachyterapi med hela körteln. Av dessa 300 patienter har ~25% en ensidig sjukdom som är låg och medelhög risk. Rekryteringen kommer att vara över 18 månader, under vilken tid 100 patienter bör vara berättigade till HAPPy-studien. Vi räknar med en 25 % avhopp efter mp-MRI och mallprostata kartläggning (TPM) biopsiresultat och ytterligare 25 % avhopp på grund av vägran att delta. Detta innebär att ~50 patienter bör vara tillgängliga för rekrytering till studien under en 18 månaders period. För att bedöma en minskning av biverkningar (baserat på livskvalitet (QoL)) data på minst 10 % kommer 34 patienter att behövas för studien. Detta är att jämföra två oberoende grupper (prospektiv hemigrupp kontra retrospektiv helkörtelgrupp) när man använder α = 5 %, β = 10 % och σ = 20 %.

2. Datainsamling Den huvudsakliga forskningssamordnaren är en kvalificerad och erfaren datahanterare. Data kommer att samlas in i både pappers- och elektronisk form och data kommer att lagras på ett ställe och säkerhetskopieras två gånger på två olika servrar. Data kommer att lagras i enlighet med Data Protection Act 1998 och pseudoanonymiseras vid behov. Varje deltagare kommer att få ett studienummer och detta kommer att användas på alla deras studieposter. Patientnumret kommer att vara känt för chefsutredaren, forskningskoordinatorn och den forskningsradiograf eller sjuksköterska som tilldelats studien. Data kommer att förvaras på ett säkert sätt i forskningskontoren med tillgång till endast namngivna personer från studiegruppen. Pappersprotokollen kommer att bevaras i minst 10 år efter studiens slut. En forskningsradiograf eller sjuksköterska kommer att utses vid tidpunkten för försökets början för att säkerställa att frågeformulären för livskvalitet (QOL) fylls i vid varje uppföljningsbesök enligt prövningsprotokollet. Forskningsradiografen eller sjuksköterskan är också ansvarig för att se till att varje patient i studien har lämpliga tider inrättade för varje behandling, skanning (mp-MRT, biopsi) och uppföljningsbesök och att nödvändig information samlas in vid varje besök under protokoll. All klinikbesöksinformation inklusive frågeformulär, skanningar, biopsiresultat och blodresultat kommer att sparas i studieregister.

3. Analys Trettiofyra patienter kommer att undersökas i HAPpy-studien och med detta lilla provantal kommer icke-parametrisk analys av data att vara den mest lämpliga. Patienterna kommer att paras ihop eller matchas enligt deras tumörstadieindelning och patologi, ålder och baslinjepoäng. Mann-Whitney U-testet, Wilcoxon-testet, samt tester för normalitet (om så är lämpligt) av data kommer att utföras för att avgöra om det finns skillnader i försöksgrupperna. Variansanalys kommer att utföras om uppgifterna är lämpliga att använda på detta sätt.

   Data som ska samlas in:- IPSS + QoL frågeformulär = Numeriska poäng, tidpunkter IIEF-5 QoL frågeformulär = Numeriska poäng, tidpunkter EORTC-QLQ-PR25 frågeformulär för tarmsymptom = Numeriska poäng, tidpunkter Dosimetrivärden för PTV och HTV = Numerisk V100, V150, D90 = Numerisk dos till urinröret (V150) = Numerisk dos till ändtarmen (D0.1cc) = Numerisk patologigranskning av biopsier (alla) Standardrapportering, kvalitativ, rangordnad mm av kärnan invaderad = Numerisk biopsi % kärna invaderad = Numerisk prostataspecifik antigen (PSA) = Numerisk, tidpunkter EN2 = Numerisk, tidpunkter Gleason Score= Numerisk stadieindelning = Standardrapportering, kvalitativ, rankad

   Utfall kommer att rapporteras som uppskattningar med 95 % konfidensintervall med hjälp av lämpliga metoder baserat på typen av data. För patientrapporterade resultat med tillgängliga baslinjemätningar kommer en jämförelse att göras med baslinjevärden med hjälp av parade analyser. Logistisk regression kommer att användas för att undersöka samband med potentiella riskfaktorer för histologiskt misslyckande, med hänsyn till PSA och EN2, Gleason-poäng, involvering av cancerkärnlängd (mm och %), antal och % positiva biopsier för någon cancer på TTB, stadium och riskgrupp . Sensitivitet och specificitet (med 95 % konfidensintervall) kommer att uppskattas när man överväger användningen av standard PSA-kinetik och tröskelvärden för att identifiera kliniskt signifikant cancer. Poäng från frågeformulären för livskvalitet kommer att användas i multivariabel tvärsnitts- och longitudinell regressionsanalys där behandlingsgrupperna jämförs.

   Dosimetrisk utvärdering av PTV, HTV och strukturer (urethra, rektum, urinblåsa) kommer att utföras (ultraljudsplanering i realtid och postoperativ CT). Dosimetrin kommer att korreleras med QoL-information och sjukdomskontrollresultat.

   Resultat från TTB kommer att jämföras med mp-MRI-skanningar för att utvärdera effektiviteten av att använda mp-MRI för diagnos av sjukdom. Sjukdomsmodellering i tre dimensioner kan utföras om en lämplig fysiker kan hittas för att utföra en sådan analys.

   EN2- och PSA-utvärdering över tid kommer att undersökas med hjälp av regressionsanalys och jämföras mellan de två försöksarmarna.

   Biopsi- och mp-MRT-resultat efter 2 år (utfall från sjukdomskontroll) kommer att jämföras med biopsi- och mp-MRT-data före behandling och korreleras med QoL-information och dosimetri.

   Trettiofyra patienter kommer att undersökas i HAPPy-studien och med detta lilla provantal kommer icke-parametrisk analys av data att vara den mest lämpliga. Patienterna kommer att paras ihop eller matchas enligt deras tumörstadieindelning och patologi, ålder och baslinjepoäng. Mann-Whitney U-testet, Wilcoxon-testet, samt tester för normalitet (om så är lämpligt) av data kommer att utföras på data för att avgöra om det finns skillnader i försöksgrupperna. Variansanalys kommer att utföras om uppgifterna är lämpliga att använda på detta sätt.

4. Rapportering av resultat Data kommer att analyseras och skickas till peer reviewed tidskrifter för publicering som fullständiga manuskript. Sammanfattningar till konferenser kommer också att skickas in för poster eller muntlig presentation. En interimsanalys efter 12 månader med hjälp av histologiska data och bilddata kommer att utföras när tillräckliga data finns tillgängliga.

Datainsamling och rapportering av resultat kommer att följa riktlinjerna som beskrivs i CONSORT och STROBE för kliniska prövningar.