Hemi-ablativ prostata brakyterapi (HAPpy)

Dette er en pilotstadie IIS-studie for å evaluere muligheten for å utføre en større multisenterstudie. HAPpy-studien er en prospektiv utviklingsstudie som tilbyr hemi-ablativ LDR-brachyterapi til 34 menn med histologisk påvist lokalisert prostataadenokarsinom med lav eller middels risiko som påvirker en enkelt lob av prostata. Dataene innhentet fra disse 34 pasientene vil bli sammenlignet med matchede pasienter fra en retrospektiv kohort av helkjertel brakyterapipasienter behandlet i samme institusjon. Nøyaktig kartlegging og karakterisering av sykdommen vil bli etablert ved hjelp av mp-MR (T2-vektet og DCE(gadolinium)) bildediagnostikk og transperineal malbiopsi (TTB). Kun lappene med sykdom (venstre eller høyre halvdel av kjertelen) vil bli behandlet forutsatt at den kontralaterale siden er fri for sykdom. Pasientene vil bli fulgt i to år etter behandling, hvoretter en ytterligere mp-MRI og TTB vil bekrefte sykdomskontrollutfall.

Fokalterapi for prostatakreft er en ny idé og regnes som en eksperimentell behandling som må evalueres i nøye utførte kliniske studier. I stedet for å undersøke fokalterapi i streng forstand der kun kjente sykdomsområder behandles, må en mer konservativ tilnærming tas inntil mer informasjon kan fås om resultatene av å endre behandlingsteknikker. Hemi-ablativ fokalterapi anses å være en lavrisikobehandling, og undersøkelser av ytelsen til teknikken bør gi en vei for fremtidige undersøkelser av mindre konservative metoder. Hemi-ablativ fokalterapi behandler halvparten av prostatakjertelen med en behandlingsmargin, og behandler effektivt minst 50 % av hele kjertelen med en reseptbelagt dose. I teorien skulle dette redusere bivirkningene forbundet med radikal behandling og samtidig opprettholde sykdomskontroll. Denne typen behandling er kun egnet for pasienter med ensidig sykdom.

En internasjonal gruppe av eksperter ble etablert for å danne en konsensus om hvordan man skal designe og gjennomføre et LDR fokal brakyterapiprogram for kliniske studier. Gruppens funn ble publisert av Langley et al og en dosimetrisk modelleringsstudie av Al Qaisieh et al.

Fokal hemi kjertel brachyterapi vil bli levert ved hjelp av en tilpasning av samme sanntids planleggingsteknikk (denominert 4D Brachytherapy) som brukes til å levere helkjertel LDR prostata brachyterapi. Strandede jod 125-kilder implanteres i periferien av prostatakjertelen og løse jod 125-kilder implanteres i kjertelens sentrale volum. Fordi all planlegging og dosimetri gjøres i sanntid, vil stråleterapifysikk kunne følge de strenge planleggingsprotokollene som kreves for denne studien.

Behandlingsplanlegging: For standard helkjertelbehandling er hele prostatakjertelen avgrenset for å danne Planning Target Volume (PTV) og V100 er planlagt slik at den dekker hele PTV pluss en 0,5 cm margin. For hemi-ablative fokale behandlinger vil prostata deles i to og en ny HTV (kalt HemiTreatment Volume) er skissert på siden av prostata som er fastslått å ha klinisk signifikant sykdom. En behandlingsmargin på 0,5 cm vurderes rundt HTV, noe som er likt ved planlegging av helkjertelbehandling. På denne måten er >95 % av HTV sikte på å motta 100 % av reseptbelagt dose (V100). V150 er plassert i en semi-hesteskoform for å skåne urinrøret for høye doser stråling.

Doseparametere til kritiske organer er som følger:

HEMI PROSTATA:

Reseptdose 145Gy V100 = >95% V150 = 50-60% D90 = 140 - 160 Gy

URINRØR:

V150 <15 %

REKTUM:

D0.1cc <200 Gy

Forsøksdesignet følger anbefalinger publisert av Balliol Collaboration under modellen Idea, Development, Exploration, Assessment, Long-term follow-up (IDEAL) for en kirurgisk studie.

Datainnsamling og statistikk

1. Prøvestørrelse-pilotstudie Det er ingen publiserte resultater tilgjengelig, og denne teknikken har ikke blitt utprøvd for å bestemme effektiviteten i sykdomskontroll og livskvalitetsutfall. Som sådan er det nødvendig med en foreløpig studie for å bestemme effektivitet og gjennomførbarhet før en stor, multisenterstudie kan utføres der et betydelig antall pasienter kan rekrutteres for passende statistisk analyse.

   Forsøksstedet behandler for tiden ~300 pasienter per år for brakyterapi med hele kjertelen. Av disse 300 pasientene har ~25 % en ensidig sykdom som er lav og middels risiko. Rekrutteringen vil vare over 18 måneder, hvor 100 pasienter bør være kvalifisert for HAPPy-studien. Vi forventer en frafallsrate på 25 % etter mp-MR- og malprostatakartlegging (TPM) biopsiresultater og ytterligere 25 % frafall på grunn av avslag på å delta. Dette betyr at ~50 pasienter bør være tilgjengelige for rekruttering til studien over en 18 måneders periode. For å vurdere en reduksjon i bivirkninger (basert på livskvalitet (QoL)) data på minst 10 %, vil 34 pasienter være nødvendige for studien. Dette er å sammenligne to uavhengige grupper (prospektiv hemi-gruppe versus retrospektiv helkjertelgruppe) ved bruk av α = 5 %, β = 10 % og σ = 20 %.

2. Datainnsamling Hovedforskningskoordinator er en kvalifisert og erfaren dataansvarlig. Data vil bli samlet inn i både papir og elektronisk form og dataene vil bli lagret på ett sted og sikkerhetskopiert to ganger på to forskjellige servere. Data vil bli oppbevart i henhold til Data Protection Act 1998 og pseudo-anonymisert etter behov. Hver deltaker vil få et studienummer, og dette vil bli brukt på alle deres studieposter. Pasientnummeret vil være kjent for hovedetterforskeren, forskningskoordinatoren og forskningsradiografen eller sykepleieren som er tildelt studien. Data vil oppbevares på en sikker måte i forskningskontorene med tilgang kun til navngitte personer fra studiegruppen. Papirjournalene vil oppbevares i minimum 10 år etter avsluttet studie. En forskningsradiograf eller sykepleier vil bli utnevnt på tidspunktet for prøvestart for å sikre at livskvalitetsspørreskjemaene (QOL) fylles ut ved hvert oppfølgingsbesøk som kreves av prøveprotokollen. Forskningsradiografen eller sykepleieren er også ansvarlig for å sikre at hver pasient i forsøket har passende avtaler satt opp for hver behandling, skanning (mp-MR, biopsi) og oppfølgingsbesøk, og nødvendig informasjon samles inn ved hvert besøk under protokoll. All klinikkbesøksinformasjon inkludert spørreskjemaer, skanninger, biopsiresultater og blodresultater vil bli lagret i studieregistrene.

3. Analyse Trettifire pasienter vil bli undersøkt i HAPpy-studien, og med dette lille prøveantallet vil ikke-parametrisk analyse av dataene være den mest passende. Pasientene vil bli paret eller matchet i henhold til deres tumorstadie og patologi, alder og baseline-skåre. Mann-Whitney U-testen, Wilcoxon-testen, samt tester for normalitet (hvis hensiktsmessig) av dataene vil bli utført for å avgjøre om det er forskjeller i studiegruppene. Variansanalyse vil bli utført dersom dataene er hensiktsmessige å bruke på denne måten.

   Data som skal samles inn:- IPSS + QoL spørreskjema = Numeriske skårer, tidspunkter IIEF-5 QoL spørreskjema = Numeriske skårer, tidspunkter EORTC-QLQ-PR25 spørreskjema om tarmsymptomer = Numeriske skårer, tidspunkter Dosimetriverdier for PTV og HTV = Numerisk V100, V150, D90 = Numerisk dose til urinrøret (V150) = Numerisk dose til endetarmen (D0.1cc) = Numerisk patologigjennomgang av biopsier (alle) Standardrapportering, kvalitativ, rangert mm av kjernen invadert = Numerisk biopsi % kjerne invadert = Numerisk prostataspesifikt antigen (PSA) = Numerisk, tidspunkt EN2 = Numerisk, tidspunkt Gleason Score= Numerisk iscenesettelse = Standard rapportering, kvalitativ, rangert

   Utfall vil bli rapportert som estimater med 95 % konfidensintervall ved bruk av passende metoder basert på typen data. For pasientrapporterte utfall med tilgjengelige baseline-målinger, vil det bli gjort en sammenligning med baseline-verdier ved bruk av parede analyser. Logistisk regresjon vil bli brukt til å undersøke assosiasjoner med potensielle risikofaktorer for histologisk svikt, med tanke på PSA og EN2, Gleason-score, involvering av kreftkjernelengde (mm og %), antall og % av positive biopsier for enhver kreft på TTB, stadium og risikogruppe . Sensitivitet og spesifisitet (med 95 % konfidensintervall) vil bli estimert ved å vurdere bruken av standard PSA-kinetikk og terskler for å identifisere klinisk signifikant kreft. Poeng fra livskvalitetsspørreskjemaer vil bli brukt i multivariabel tverrsnitts- og longitudinell regresjonsanalyse som sammenligner behandlingsgruppene.

   Dosimetrisk evaluering av PTV, HTV og strukturer (urethra, rektum, blære) vil bli utført (ultralyd-sanntidsplanlegging og postoperativ CT). Dosimetrien vil være korrelert med QoL-informasjon og sykdomskontrollutfall.

   Resultater fra TTB vil bli sammenlignet med mp-MR-skanning for å evaluere effekten av bruk av mp-MR for diagnose av sykdom. Sykdomsmodellering i tre dimensjoner kan utføres dersom en egnet fysiker kan bli funnet til å utføre en slik analyse.

   EN2- og PSA-evaluering over tid vil bli undersøkt ved bruk av regresjonsanalyse og sammenlignet mellom de to studiearmene.

   Biopsi- og mp-MR-resultater etter 2 år (utfall fra sykdomskontroll) vil bli sammenlignet med biopsi- og mp-MR-data før behandling og korrelert med QoL-informasjon og dosimetri.

   Trettifire pasienter vil bli undersøkt i HAPPy-studien, og med dette lille prøveantallet vil ikke-parametrisk analyse av dataene være den mest passende. Pasientene vil bli paret eller matchet i henhold til deres tumorstadie og patologi, alder og baseline-skåre. Mann-Whitney U-testen, Wilcoxon-testen, samt tester for normalitet (hvis hensiktsmessig) av dataene vil bli utført på dataene for å avgjøre om det er forskjeller i studiegruppene. Variansanalyse vil bli utført dersom dataene er hensiktsmessige å bruke på denne måten.

4. Rapportering av resultater Dataene vil bli analysert og sendt til fagfellevurderte tidsskrifter for publisering som fullstendige manuskripter. Abstrakter til konferanser vil også bli sendt inn for poster eller muntlig presentasjon. En foreløpig analyse etter 12 måneder ved bruk av histologiske data og bildedata vil bli utført når tilstrekkelige data er tilgjengelige.

Datainnsamling og rapportering av resultater vil følge retningslinjene skissert i CONSORT og STROBE for kliniske studier.