Hemiablativní brachyterapie prostaty (HAPpy)

Toto je pilotní studie Stage IIS k vyhodnocení proveditelnosti provedení větší multicentrické studie. Studie HAPpy je prospektivní vývojová studie nabízející hemiablativní LDR brachyterapii 34 mužům s histologicky prokázaným nízko nebo středně rizikovým lokalizovaným adenokarcinomem prostaty, který postihuje jeden lalok prostata. Data získaná od těchto 34 pacientů budou porovnána s odpovídajícími pacienty z retrospektivní kohorty pacientů s brachyterapií celé žlázy léčených ve stejném zařízení. Přesné zmapování a charakterizace onemocnění bude stanoveno pomocí mp-MRI (T2-vážené a DCE (gadolinium)) zobrazení a transperineální templátová biopsie (TTB). Pouze nemocné laloky (levá nebo pravá polovina žlázy) budou ošetřeny za předpokladu, že kontralaterální strana je bez onemocnění. Pacienti budou sledováni po dobu dvou let po léčbě, kdy další mp-MRI a TTB potvrdí výsledky kontroly onemocnění.

Fokální terapie rakoviny prostaty je nový nápad a je považována za experimentální léčbu, kterou je třeba vyhodnotit v rámci pečlivě provedených klinických studií. Namísto zkoumání fokální terapie v přísném smyslu, kdy se léčí pouze známé oblasti onemocnění, je třeba zvolit konzervativnější přístup, dokud nebude možné získat více informací o výsledcích změn léčebných technik. Hemiablativní fokální terapie je považována za léčbu s nízkým rizikem a zkoumání výkonu této techniky by mělo poskytnout cestu pro budoucí vyšetřování méně konzervativních metodologií. Hemi-ablativní fokální terapie léčí polovinu prostaty s léčebným rozpětím, účinně léčí minimálně 50 % celé žlázy předepsanou dávkou. Teoreticky by to mělo snížit vedlejší účinky spojené s radikální léčbou a přitom zachovat kontrolu nad nemocí. Tento typ léčby je vhodný pouze pro pacienty s jednostranným onemocněním.

Byla ustavena mezinárodní skupina odborníků, aby vytvořila konsenzus o tom, jak navrhnout a provést program fokální brachyterapie LDR pro klinické studie. Zjištění skupiny publikovali Langley et al a studii dozimetrického modelování Al Qaisieh et al.

Fokální brachyterapie hemižláz bude aplikována pomocí adaptace stejné techniky plánování v reálném čase (označené jako 4D brachyterapie), která se používá k aplikaci celožlázové LDR brachyterapie prostaty. Pramenné zdroje jódu 125 jsou implantovány na periferii prostaty a volné zdroje jódu 125 jsou implantovány do centrálního objemu žlázy. Protože veškeré plánování a dozimetrie se provádí v reálném čase, fyzika radioterapie bude schopna dodržovat přísné plánovací protokoly požadované pro tuto studii.

Plánování léčby: Pro standardní léčbu celé žlázy se vymezí celá prostata tak, aby vytvořila plánovací cílový objem (PTV) a V100 se naplánuje tak, aby pokryl celou PTV plus 0,5 cm okraj. U hemiablativních fokálních léčeb bude prostata rozdělena na polovinu a na straně prostaty, u které bylo zjištěno klinicky významné onemocnění, je vyznačena nová HTV (nazývaná HemiTreatment Volume). Okolo HTV se uvažuje s léčebným rozpětím 0,5 cm, což je podobné při plánování léčby celé žlázy. Tímto způsobem je cílem > 95 % HTV získat 100 % předepsané dávky (V100). V150 je umístěn ve tvaru polopodkovy, aby ušetřila močovou trubici před vysokými dávkami záření.

Parametry dávek do kritických orgánů jsou následující:

HEMI PROSTATA:

Dávka na předpis 145 Gy V100 = >95 % V150 = 50-60 % D90 = 140 - 160 Gy

MOČOVÁ TRUBICE:

V150 <15 %

KONEČNÍK:

D0,1cc <200 Gy

Design studie se řídí doporučeními publikovanými společností Balliol Collaboration v rámci modelu Idea, Development, Exploration, Assessment, Long-term follow-up (IDEAL) pro chirurgickou studii.

Sběr dat a statistika

1. Velikost vzorku – pilotní studie Nejsou k dispozici žádné publikované výsledky a tato technika nebyla vyzkoušena, aby se určila její účinnost při kontrole onemocnění a výsledcích kvality života. Jako taková je nezbytná předběžná studie ke stanovení účinnosti a proveditelnosti, než bude možné provést rozsáhlou multicentrickou studii, kde lze získat významný počet pacientů pro vhodnou statistickou analýzu.

   Místo studie v současné době léčí ~ 300 pacientů ročně pro brachyterapii celých žláz. Z těchto 300 pacientů má ~ 25 % unilaterální onemocnění s nízkým a středním rizikem. Nábor bude trvat déle než 18 měsíců, během kterých by mělo být 100 pacientů způsobilých pro zkoušku HAPpy. Očekáváme, že po mp-MRI a výsledcích biopsie mapování prostaty (TPM) dojde k 25% výpadkům a k dalším 25% výpadkům z důvodu odmítnutí účasti. To znamená, že přibližně 50 pacientů by mělo být k dispozici pro nábor do studie po dobu 18 měsíců. Aby bylo možné vyhodnotit pokles vedlejších účinků (na základě údajů o kvalitě života (QoL)) alespoň o 10 %, bude pro studii zapotřebí 34 pacientů. Jedná se o srovnání dvou nezávislých skupin (prospektivní hemiskupina versus retrospektivní skupina s celou žlázou) při použití α = 5 %, β = 10 % a σ = 20 %.

2. Sběr dat Hlavním koordinátorem výzkumu je kvalifikovaný a zkušený správce dat. Data budou shromažďována v papírové i elektronické podobě a data budou uložena na jednom místě a dvakrát zálohována na dvou různých serverech. Údaje budou uchovávány v souladu se zákonem o ochraně údajů z roku 1998 a podle potřeby budou pseudoanonymizovány. Každý účastník obdrží studijní číslo, které bude použito na všech jeho studijních záznamech. Číslo pacienta bude známo hlavnímu zkoušejícímu, koordinátorovi výzkumu a radiologovi výzkumu nebo sestře přidělené ke studii. Data budou uchovávána zabezpečeným způsobem ve výzkumných kancelářích s přístupem pouze jmenovaným osobám ze studijní skupiny. Papírová evidence bude uchovávána minimálně 10 let po ukončení studia. V době zahájení studie bude jmenován výzkumný rentgenograf nebo zdravotní sestra, aby bylo zajištěno, že dotazníky kvality života (QOL) budou vyplněny při každé následné návštěvě, jak to vyžaduje protokol studie. Výzkumný rentgenograf nebo sestra jsou také zodpovědní za to, že každý pacient ve studii má nastaveny vhodné schůzky pro každou léčbu, skenování (mp-MRI, biopsie) a následnou návštěvu a při každé návštěvě jsou shromažďovány potřebné informace v rámci protokol. Všechny informace o návštěvách kliniky včetně dotazníků, skenů, výsledků biopsie a výsledků krve budou uchovávány v záznamech studie.

3. Analýza Ve studii HAPpy bude vyšetřeno 34 pacientů a s tímto malým počtem vzorků bude nejvhodnější neparametrická analýza dat. Pacienti budou spárováni nebo spárováni podle stadia a patologie nádoru, věku a výchozího skóre. Bude proveden Mann-Whitney U test, Wilcoxonův test, stejně jako testy normality (pokud je to vhodné) dat, aby se zjistilo, zda existují rozdíly ve zkušebních skupinách. Pokud je vhodné data tímto způsobem použít, bude provedena analýza rozptylu.

   Údaje, které mají být shromažďovány:- IPSS + dotazník QoL = číselné skóre, časové body IIEF-5 QoL dotazník = číselné skóre, časové body EORTC-QLQ-PR25 dotazník střevních příznaků = číselné skóre, časové body Hodnoty dozimetrie pro PTV a HTV = Číselná V100, V150, D90 = Číselná dávka do močové trubice (V150) = Číselná dávka do konečníku (D0,1cc) = Numerický přehled patologie biopsií (všechny) Standardní hlášení, kvalitativní, napadené mm jádra = Numerická biopsie % core invaded = Numerický Prostatický specifický antigen (PSA) = Numerický, časové body EN2 = Numerický, časové body Gleasonovo skóre= Numerické Staging = Standardní hlášení, kvalitativní, seřazené

   Výsledky budou hlášeny jako odhady s 95% intervaly spolehlivosti za použití vhodných metod založených na typu dat. U pacientem hlášených výsledků s dostupnými základními měřeními bude provedeno srovnání s výchozími hodnotami pomocí párových analýz. Logistická regrese bude použita ke zkoumání souvislostí s potenciálními rizikovými faktory pro histologické selhání, s ohledem na PSA a EN2, Gleasonovo skóre, postižení délky jádra rakoviny (mm a %), počet a % pozitivních biopsií pro jakýkoli nádor na TTB, stádium a rizikovou skupinu . Citlivost a specificita (s 95% intervaly spolehlivosti) budou odhadnuty při zvažování použití standardní kinetiky PSA a prahů pro identifikaci klinicky významné rakoviny. Skóre z dotazníků kvality života bude použito v multivariabilní průřezové a longitudinální regresní analýze srovnávající léčebné skupiny.

   Bude provedeno dozimetrické vyhodnocení PTV, HTV a struktur (uretra, rektum, močový měchýř) (ultrazvukové plánování v reálném čase a pooperační CT). Dozimetrie bude korelována s informacemi o kvalitě života a výsledky kontroly onemocnění.

   Výsledky z TTB budou porovnány s mp-MRI skeny, aby se vyhodnotila účinnost použití mp-MRI pro diagnostiku onemocnění. Modelování onemocnění ve třech rozměrech lze provést, pokud se najde vhodný fyzik, který takovou analýzu provede.

   Hodnocení EN2 a PSA v průběhu času bude zkoumáno pomocí regresní analýzy a porovnáno mezi oběma rameny studie.

   Výsledky biopsie a mp-MRI po 2 letech (výsledky kontroly onemocnění) budou porovnány s údaji z biopsie před léčbou a mp-MRI a budou korelovány s informacemi o kvalitě života a dozimetrií.

   Ve studii HAPpy bude vyšetřeno 34 pacientů a s tímto malým počtem vzorků bude neparametrická analýza dat nejvhodnější. Pacienti budou spárováni nebo spárováni podle stadia a patologie nádoru, věku a výchozího skóre. Mann-Whitney U test, Wilcoxonův test, stejně jako testy normality (pokud je to vhodné) dat budou provedeny na datech, aby se zjistilo, zda existují rozdíly ve zkušebních skupinách. Pokud je vhodné data tímto způsobem použít, bude provedena analýza rozptylu.

4. Hlášení výsledků Data budou analyzována a odeslána do recenzovaných časopisů k publikaci jako plné rukopisy. Abstrakty na konference budou také zaslány k posteru nebo k ústní prezentaci. Jakmile budou k dispozici dostatečné údaje, bude po 12 měsících provedena předběžná analýza pomocí histologických a zobrazovacích dat.

Sběr dat a podávání zpráv o výsledcích se bude řídit pokyny uvedenými v CONSORT a STROBE pro klinické studie.