Hemi-ablatieve prostaatbrachytherapie (HAPpy)

Dit is een fase IIS-pilootstudie om de haalbaarheid te evalueren van het uitvoeren van een grotere multicentrische studie. De HAPpy-studie is een prospectieve ontwikkelingsstudie die hemi-ablatieve LDR-brachytherapie aanbiedt aan 34 mannen met histologisch bewezen gelokaliseerd adenocarcinoom van de prostaat met een laag of middelmatig risico dat een enkele lob van de prostaat aantast. de prostaat. De gegevens van deze 34 patiënten zullen worden vergeleken met gematchte patiënten uit een retrospectief cohort van brachytherapiepatiënten met hele klieren die in dezelfde instelling zijn behandeld. Nauwkeurig in kaart brengen en karakteriseren van de ziekte zal worden vastgesteld met behulp van mp-MRI (T2-gewogen en DCE (gadolinium)) beeldvorming en transperineale sjabloonbiopsie (TTB). Alleen de lobben met ziekte (linker- of rechterhelft van de klier) worden behandeld, op voorwaarde dat de contralaterale zijde ziektevrij is. Patiënten zullen gedurende twee jaar na de behandeling worden gevolgd, waarna een nieuwe mp-MRI en TTB de resultaten van de ziektecontrole zullen bevestigen.

Focale therapie voor prostaatkanker is een nieuw idee en wordt beschouwd als een experimentele behandeling die moet worden geëvalueerd binnen zorgvuldig uitgevoerde klinische studies. In plaats van focale therapie in strikte zin te onderzoeken waarbij alleen bekende ziektegebieden worden behandeld, moet een meer conservatieve benadering worden gevolgd totdat er meer informatie kan worden verkregen over de resultaten van veranderende behandeltechnieken. Hemi-ablatieve focale therapie wordt beschouwd als een behandeling met een laag risico en onderzoek naar de prestaties van de techniek zou een pad moeten bieden voor toekomstig onderzoek van minder conservatieve methodologieën. Hemi-ablatieve focale therapie behandelt de helft van de prostaatklier met een behandelingsmarge, waardoor ten minste 50% van de hele klier effectief wordt behandeld met een voorgeschreven dosis. In theorie zou dit de bijwerkingen van een radicale behandeling moeten verminderen terwijl de ziekte onder controle blijft. Dit type behandeling is alleen geschikt voor patiënten met een eenzijdige ziekte.

Er werd een internationale groep van deskundigen opgericht om consensus te bereiken over het ontwerp en de uitvoering van een LDR-programma voor focale brachytherapie voor klinische studies. De bevindingen van de groep werden gepubliceerd door Langley et al en een dosimetrische modelleringsstudie door Al Qaisieh et al.

Focale hemiklier-brachytherapie zal worden toegediend door middel van een aanpassing van dezelfde real-time planningstechniek (genaamd 4D-brachytherapie) die wordt gebruikt om LDR-prostaatbrachytherapie van de hele klier toe te dienen. Gestrande jodium 125-bronnen worden geïmplanteerd op de periferie van de prostaatklier en losse jodium 125-bronnen worden geïmplanteerd in het centrale volume van de klier. Omdat alle planning en dosimetrie in realtime worden uitgevoerd, zal de radiotherapiefysica zich kunnen houden aan de strikte planningsprotocollen die voor dit onderzoek vereist zijn.

Behandelingsplanning: Voor standaard behandeling van de hele klier wordt de hele prostaatklier afgebakend om het Planning Target Volume (PTV) te vormen en de V100 wordt zo gepland dat deze de volledige PTV plus een marge van 0,5 cm beslaat. Voor hemi-ablatieve focale behandelingen wordt de prostaat in tweeën gedeeld en wordt een nieuwe HTV (het HemiTreatment Volume genoemd) geschetst aan de kant van de prostaat waarvan is vastgesteld dat deze een klinisch significante ziekte heeft. Er wordt rekening gehouden met een behandelingsmarge van 0,5 cm rond de HTV, wat vergelijkbaar is bij het plannen van een behandeling van de hele klier. Op deze manier is >95% van de HTV gericht op het ontvangen van 100% van de voorgeschreven dosis (V100). De V150 bevindt zich in een semi-hoefijzervorm om de urethra te ontzien van hoge stralingsdoses.

Dosisparameters voor kritieke organen zijn als volgt: -

HEMI PROSTAAT:

Dosis op recept 145Gy V100 = >95% V150 = 50-60% D90 = 140 - 160 Gy

URINEBUIS:

V150 <15%

RECTUM:

D0.1cc <200 Gy

Het proefontwerp volgt de aanbevelingen die zijn gepubliceerd door de Balliol Collaboration onder het Idea, Development, Exploration, Assessment, Long-term follow-up (IDEAL)-model voor een chirurgisch onderzoek.

Gegevensverzameling en statistieken

1. Steekproefgrootte - Pilotstudie Er zijn geen gepubliceerde resultaten beschikbaar en deze techniek is niet getest om de doeltreffendheid ervan bij ziektebestrijding en resultaten op het gebied van kwaliteit van leven vast te stellen. Als zodanig is een voorbereidende studie nodig om de werkzaamheid en haalbaarheid te bepalen voordat een grote, multicentrische studie kan worden uitgevoerd waarbij een aanzienlijk aantal patiënten kan worden gerekruteerd voor geschikte statistische analyse.

   De proeflocatie behandelt momenteel ongeveer 300 patiënten per jaar voor brachytherapie met hele klieren. Van deze 300 patiënten is ~25% aanwezig met een unilaterale ziekte met een laag en gemiddeld risico. De rekrutering zal over 18 maanden duren, waarin 100 patiënten in aanmerking zouden moeten komen voor de HAPpy-studie. We verwachten een uitval van 25% na mp-MRI en template prostate mapping (TPM) biopsieresultaten en nog eens 25% uitval als gevolg van weigering om deel te nemen. Dit betekent dat ongeveer 50 patiënten gedurende een periode van 18 maanden beschikbaar moeten zijn voor rekrutering voor het onderzoek. Om een ​​afname van bijwerkingen (gebaseerd op kwaliteit van leven (QoL)) gegevens van ten minste 10% te beoordelen, zijn 34 patiënten nodig voor de studie. Dit is het vergelijken van twee onafhankelijke groepen (prospectieve hemigroep versus retrospectieve hele kliergroep) bij gebruik van α = 5%, β = 10% en σ = 20%.

2. Dataverzameling De belangrijkste onderzoekscoördinator is een gekwalificeerde en ervaren datamanager. Gegevens worden zowel op papier als in elektronische vorm verzameld en de gegevens worden op één plek opgeslagen en er wordt twee keer een back-up van gemaakt op twee verschillende servers. Gegevens worden bewaard in overeenstemming met de Data Protection Act 1998 en waar nodig pseudo-geanonimiseerd. Elke deelnemer krijgt een studienummer en dit zal worden gebruikt op al hun onderzoeksdossiers. Het patiëntnummer is bekend bij de hoofdonderzoeker, de onderzoekscoördinator en de onderzoeksradioloog of -verpleegkundige die aan het onderzoek zijn toegewezen. Gegevens worden op een veilige manier bewaard in de onderzoeksbureaus en zijn alleen toegankelijk voor met naam genoemde personen uit de studiegroep. De papieren dossiers worden minimaal 10 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Bij aanvang van het onderzoek zal een onderzoeksradiograaf of -verpleegkundige worden aangesteld om ervoor te zorgen dat de vragenlijsten over kwaliteit van leven (QOL) bij elk vervolgbezoek worden ingevuld, zoals vereist door het onderzoeksprotocol. De onderzoeksradiograaf of verpleegkundige is er ook verantwoordelijk voor dat elke patiënt in het onderzoek de juiste afspraken heeft gemaakt voor elke behandeling, scan (mp-MRI, biopsie) en vervolgbezoek en dat de nodige informatie wordt verzameld bij elk bezoek onder de protocol. Alle informatie over kliniekbezoeken, inclusief vragenlijsten, scans, biopsieresultaten en bloedresultaten, wordt bewaard in onderzoeksdossiers.

3. Analyse Vierendertig patiënten zullen worden onderzocht in de HAPpy-studie en met dit kleine aantal monsters is niet-parametrische analyse van de gegevens het meest geschikt. Patiënten worden gekoppeld of gematcht op basis van hun tumorstadiëring en pathologie, leeftijd en baselinescores. De Mann-Whitney U-test, de Wilcoxon-test, evenals tests voor normaliteit (indien van toepassing) van de gegevens zullen worden uitgevoerd om te bepalen of er verschillen zijn in de proefgroepen. Variantieanalyse zal worden uitgevoerd als de gegevens geschikt zijn om op deze manier te gebruiken.

   Te verzamelen gegevens: IPSS + KvL-vragenlijst = numerieke scores, tijdstippen IIEF-5 KvL-vragenlijst = numerieke scores, tijdstippen EORTC-QLQ-PR25 vragenlijst darmsymptomen = numerieke scores, tijdstippen Dosimetrie Waarden voor PTV en HTV = Numeriek V100, V150, D90 = Numerieke dosis naar de urethra (V150) = Numerieke dosis naar het rectum (D0.1cc) = Numerieke pathologische beoordeling van biopsieën (alle) Standaardrapportage, kwalitatief, gerangschikt mm van binnengedrongen kern = Numeriek Biopsie % core invaded = Numeriek Prostaatspecifiek antigeen (PSA) = Numeriek, tijdstippen EN2 = Numeriek, tijdstippen Gleason Score= Numeriek Staging = Standaard rapportage, kwalitatief, gerangschikt

   Uitkomsten worden gerapporteerd als schattingen met 95% betrouwbaarheidsintervallen met behulp van geschikte methoden op basis van het type gegevens. Voor door de patiënt gerapporteerde uitkomsten met beschikbare basislijnmetingen zal een vergelijking worden gemaakt met basislijnwaarden met behulp van gepaarde analyses. Logistische regressie zal worden gebruikt om associaties met potentiële risicofactoren voor histologisch falen te onderzoeken, rekening houdend met PSA en EN2, Gleason-score, betrokkenheid van de kernlengte van kanker (mm en %), aantal en % positieve biopsieën voor elke vorm van kanker op TTB, stadium en risicogroep . Gevoeligheid en specificiteit (met 95% betrouwbaarheidsintervallen) zullen worden geschat bij het overwegen van het gebruik van standaard PSA-kinetiek en drempels voor het identificeren van klinisch significante kanker. Scores van de vragenlijsten over kwaliteit van leven zullen worden gebruikt in multivariabele cross-sectionele en longitudinale regressieanalyses waarbij de behandelingsgroepen worden vergeleken.

   Dosimetrische evaluatie van de PTV, HTV en structuren (urethra, rectum, blaas) zal worden uitgevoerd (realtime echografie en postoperatieve CT). De dosimetrie zal worden gecorreleerd met QoL-informatie en ziektebestrijdingsresultaten.

   De resultaten van de TTB zullen worden vergeleken met de mp-MRI-scans om de doeltreffendheid van het gebruik van mp-MRI voor de diagnose van ziekte te evalueren. Ziektemodellering in drie dimensies kan worden uitgevoerd als een geschikte fysicus kan worden gevonden om een ​​dergelijke analyse uit te voeren.

   EN2- en PSA-evaluatie in de loop van de tijd zullen worden onderzocht met behulp van regressieanalyse en worden vergeleken tussen de twee onderzoeksarmen.

   Biopsie- en mp-MRI-resultaten na 2 jaar (uitkomsten voor ziektebestrijding) zullen worden vergeleken met biopsie- en mp-MRI-gegevens van voor de behandeling en gecorreleerd met QoL-informatie en dosimetrie.

   Vierendertig patiënten zullen worden onderzocht in de HAPpy-studie en met dit kleine aantal monsters is niet-parametrische analyse van de gegevens het meest geschikt. Patiënten worden gekoppeld of gematcht op basis van hun tumorstadiëring en pathologie, leeftijd en baselinescores. De Mann-Whitney U-test, de Wilcoxon-test, evenals tests voor normaliteit (indien van toepassing) van de gegevens zullen worden uitgevoerd op de gegevens om te bepalen of er verschillen zijn in de proefgroepen. Variantieanalyse zal worden uitgevoerd als de gegevens geschikt zijn om op deze manier te gebruiken.

4. Rapportage van resultaten De gegevens zullen worden geanalyseerd en ingediend bij peer-reviewed tijdschriften voor publicatie als volledige manuscripten. Abstracts van conferenties zullen ook worden ingediend voor poster- of mondelinge presentatie. Een tussentijdse analyse na 12 maanden met behulp van histologische en beeldvormingsgegevens zal worden uitgevoerd zodra er voldoende gegevens beschikbaar zijn.

Het verzamelen van gegevens en het rapporteren van resultaten zullen de richtlijnen volgen die zijn uiteengezet in CONSORT en STROBE voor klinische onderzoeken.