Hemi-ablative Prostata-Brachytherapie (HAPpy)

Dies ist eine Pilotstudie im Stadium IIS, um die Machbarkeit der Durchführung einer größeren multizentrischen Studie zu bewerten. Die HAPpy-Studie ist eine prospektive Entwicklungsstudie, die hemi-ablative LDR-Brachytherapie für 34 Männer mit histologisch nachgewiesenem lokalisiertem Prostata-Adenokarzinom mit niedrigem oder mittlerem Risiko, das einen einzelnen Lappen betrifft, anbietet der Prostata. Die von diesen 34 Patienten erhaltenen Daten werden mit passenden Patienten aus einer retrospektiven Kohorte von Ganzdrüsen-Brachytherapie-Patienten verglichen, die in derselben Einrichtung behandelt wurden. Eine genaue Kartierung und Charakterisierung der Erkrankung wird mittels mp-MRT (T2-gewichtet und DCE(Gadolinium))-Bildgebung und transperineale Template-Biopsie (TTB). Nur die erkrankten Lappen (linke oder rechte Drüsenhälfte) werden behandelt, sofern die kontralaterale Seite frei von Krankheit ist. Die Patienten werden nach der Behandlung zwei Jahre lang nachbeobachtet, wonach eine weitere mp-MRT und TTB die Ergebnisse der Krankheitskontrolle bestätigen werden.

Die fokale Therapie bei Prostatakrebs ist eine neue Idee und gilt als experimentelle Behandlung, die im Rahmen sorgfältig durchgeführter klinischer Studien evaluiert werden muss. Anstatt die fokale Therapie im strengen Sinne zu untersuchen, bei der nur bekannte Krankheitsbereiche behandelt werden, muss ein konservativerer Ansatz gewählt werden, bis mehr Informationen über die Ergebnisse geänderter Behandlungstechniken erhalten werden können. Die hemiablative fokale Therapie wird als risikoarme Behandlung angesehen, und Untersuchungen zur Leistung der Technik sollten einen Weg für zukünftige Untersuchungen weniger konservativer Methoden bieten. Die hemi-ablative fokale Therapie behandelt die Hälfte der Prostatadrüse mit einem Behandlungsspielraum, wobei mindestens 50 % der gesamten Drüse mit einer verschreibungspflichtigen Dosis effektiv behandelt werden. Theoretisch sollte dies die mit einer radikalen Behandlung verbundenen Nebenwirkungen verringern und gleichzeitig die Krankheitskontrolle aufrechterhalten. Diese Art der Behandlung ist nur für Patienten mit einseitiger Erkrankung geeignet.

Eine internationale Expertengruppe wurde gegründet, um einen Konsens darüber zu erzielen, wie ein fokales LDR-Brachytherapie-Programm für klinische Studien gestaltet und durchgeführt werden kann. Die Ergebnisse der Gruppe wurden von Langley et al. und eine dosimetrische Modellierungsstudie von Al Qaisieh et al.

Die fokale Hemi-Drüsen-Brachytherapie wird mittels einer Adaption der gleichen Echtzeit-Planungstechnik (bezeichnet als 4D-Brachytherapie) durchgeführt, die auch für die LDR-Prostata-Brachytherapie der ganzen Drüse verwendet wird. Strangförmige Iod-125-Quellen werden an der Peripherie der Prostatadrüse implantiert, und lose Iod-125-Quellen werden in das zentrale Volumen der Drüse implantiert. Da die gesamte Planung und Dosimetrie in Echtzeit erfolgen, kann die Strahlentherapiephysik die strengen Planungsprotokolle einhalten, die für diese Studie erforderlich sind.

Behandlungsplanung: Für die standardmäßige Ganzdrüsenbehandlung wird die gesamte Prostata abgegrenzt, um das Planungszielvolumen (PTV) zu bilden, und das V100 wird so geplant, dass es das gesamte PTV plus einen Rand von 0,5 cm abdeckt. Bei hemi-ablativen fokalen Behandlungen wird die Prostata in zwei Hälften geteilt und ein neuer HTV (als HemiTreatment-Volumen bezeichnet) wird auf der Seite der Prostata umrissen, bei der eine klinisch signifikante Erkrankung festgestellt wurde. Um die HTV herum wird ein Behandlungsspielraum von 0,5 cm berücksichtigt, was bei der Planung einer Ganzdrüsenbehandlung ähnlich ist. Auf diese Weise sollen > 95 % der HTV 100 % der verschriebenen Dosis (V100) erhalten. Der V150 ist halbhufeisenförmig angeordnet, um die Harnröhre vor hohen Strahlendosen zu schonen.

Dosisparameter für kritische Organe sind wie folgt:-

HEMI-PROSTATA:

Verschreibungspflichtige Dosis 145 Gy V100 = >95 % V150 = 50–60 % D90 = 140–160 Gy

HARNRÖHRE:

V150 <15 %

REKTUM:

D0.1cc <200 Gy

Das Studiendesign folgt den Empfehlungen, die von der Balliol Collaboration unter dem Idea, Development, Exploration, Assessment, Long-term Follow-up (IDEAL)-Modell für eine chirurgische Studie veröffentlicht wurden.

Datenerhebung und Statistik

1. Stichprobengröße – Pilotstudie Es sind keine veröffentlichten Ergebnisse verfügbar und diese Technik wurde nicht erprobt, um ihre Wirksamkeit bei der Krankheitskontrolle und den Ergebnissen der Lebensqualität zu bestimmen. Daher ist eine Vorstudie erforderlich, um die Wirksamkeit und Durchführbarkeit zu bestimmen, bevor eine große, multizentrische Studie durchgeführt werden kann, in der eine erhebliche Anzahl von Patienten für eine angemessene statistische Analyse rekrutiert werden kann.

   Das Studienzentrum behandelt derzeit etwa 300 Patienten pro Jahr mit der Ganzdrüsen-Brachytherapie. Von diesen 300 Patienten weisen ca. 25 % eine einseitige Erkrankung mit niedrigem und mittlerem Risiko auf. Die Rekrutierung wird über 18 Monate dauern, in dieser Zeit sollten 100 Patienten für die HAPpy-Studie in Frage kommen. Wir rechnen mit einer Abbrecherquote von 25 % nach mp-MRT- und Template-Prostata-Mapping (TPM)-Biopsieergebnissen und weiteren 25 % Abbrechern aufgrund der Verweigerung der Teilnahme. Das bedeutet, dass etwa 50 Patienten über einen Zeitraum von 18 Monaten für die Rekrutierung in die Studie zur Verfügung stehen sollten. Um eine Verringerung der Nebenwirkungen (basierend auf der Lebensqualität (QoL)) um mindestens 10 % zu beurteilen, werden 34 Patienten für die Studie benötigt. Dies vergleicht zwei unabhängige Gruppen (prospektive Hemigruppe versus retrospektive Ganzdrüsengruppe) bei Verwendung von α = 5 %, β = 10 % und σ = 20 %.

2. Datenerhebung Der Hauptforschungskoordinator ist ein qualifizierter und erfahrener Datenmanager. Die Daten werden sowohl in Papierform als auch in elektronischer Form gesammelt und die Daten werden an einem Ort gespeichert und zweimal auf zwei verschiedenen Servern gesichert. Die Daten werden gemäß dem Datenschutzgesetz von 1998 gespeichert und bei Bedarf pseudonymisiert. Jeder Teilnehmer erhält eine Studiennummer, die in allen seinen Studienunterlagen verwendet wird. Die Patientennummer ist dem leitenden Prüfarzt, dem Forschungskoordinator und dem für die Studie zuständigen Forschungsradiologen oder Krankenpfleger bekannt. Die Daten werden sicher in den Forschungsbüros aufbewahrt, auf die nur namentlich genannte Personen aus der Studiengruppe Zugriff haben. Die Papierakten werden mindestens 10 Jahre nach Studienende aufbewahrt. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns wird ein Forschungsradiologe oder eine Krankenschwester ernannt, um sicherzustellen, dass die Fragebögen zur Lebensqualität (QOL) bei jedem Folgebesuch gemäß dem Studienprotokoll ausgefüllt werden. Der Forschungsradiologe oder die Krankenschwester ist auch dafür verantwortlich sicherzustellen, dass für jeden Patienten in der Studie geeignete Termine für jede Behandlung, jedes Scannen (MP-MRT, Biopsie) und jeden Nachsorgebesuch vereinbart werden und dass die erforderlichen Informationen bei jedem Besuch gemäß dem gesammelt werden Protokoll. Alle Informationen zum Klinikbesuch, einschließlich Fragebögen, Scans, Biopsieergebnisse und Blutergebnisse, werden in den Studienunterlagen aufbewahrt.

3. Analyse 34 Patienten werden in der HAPpy-Studie untersucht, und bei dieser kleinen Stichprobenzahl ist die nicht-parametrische Analyse der Daten am besten geeignet. Die Patienten werden gemäß ihrem Tumorstadium und ihrer Pathologie, ihrem Alter und ihren Ausgangswerten gepaart oder abgeglichen. Der Mann-Whitney-U-Test, der Wilcoxon-Test sowie Tests auf Normalität (falls zutreffend) der Daten werden durchgeführt, um festzustellen, ob es Unterschiede in den Versuchsgruppen gibt. Eine Varianzanalyse wird durchgeführt, wenn die Daten geeignet sind, auf diese Weise verwendet zu werden.

   Zu erhebende Daten: IPSS + QoL-Fragebogen = Numerische Ergebnisse, Zeitpunkte IIEF-5 QoL-Fragebogen = Numerische Ergebnisse, Zeitpunkte EORTC-QLQ-PR25-Fragebogen zu Darmsymptomen = Numerische Ergebnisse, Zeitpunkte Dosimetriewerte für PTV und HTV = Numerisch V100, V150, D90 = Numerische Dosis für die Harnröhre (V150) = Numerische Dosis für das Rektum (D0,1cc) = Numerische pathologische Überprüfung von Biopsien (alle) Standardbericht, qualitativ, Rang in mm des Kerns befallen = Numerische Biopsie % Kern befallen = Numerisch Prostataspezifisches Antigen (PSA) = Numerisch, Zeitpunkte EN2 = Numerisch, Zeitpunkte Gleason-Score = Numerisch Einstufung = Standardbericht, qualitativ, Rangfolge

   Die Ergebnisse werden als Schätzungen mit 95-%-Konfidenzintervallen unter Verwendung geeigneter Methoden basierend auf der Art der Daten angegeben. Für von Patienten berichtete Ergebnisse mit verfügbaren Baseline-Messungen wird ein Vergleich mit Baseline-Werten unter Verwendung von gepaarten Analysen durchgeführt. Die logistische Regression wird verwendet, um Assoziationen mit potenziellen Risikofaktoren für histologisches Versagen zu untersuchen, unter Berücksichtigung von PSA und EN2, Gleason-Score, Beteiligung der Krebskernlänge (mm und %), Anzahl und % positiver Biopsien für jeden Krebs auf TTB, Stadium und Risikogruppe . Sensitivität und Spezifität (mit 95-%-Konfidenzintervallen) werden unter Berücksichtigung der Verwendung von Standard-PSA-Kinetiken und -Schwellenwerten zur Identifizierung klinisch signifikanter Krebserkrankungen geschätzt. Ergebnisse aus den Fragebögen zur Lebensqualität werden in multivariablen Querschnitts- und Längsregressionsanalysen zum Vergleich der Behandlungsgruppen verwendet.

   Es wird eine dosimetrische Auswertung des PTV, HTV und der Strukturen (Harnröhre, Rektum, Blase) durchgeführt (Ultraschall-Echtzeitplanung und postoperative CT). Die Dosimetrie wird mit QoL-Informationen und Krankheitskontrollergebnissen korreliert.

   Die Ergebnisse des TTB werden mit den mp-MRT-Scans verglichen, um die Wirksamkeit der Verwendung von mp-MRT zur Diagnose von Krankheiten zu bewerten. Krankheitsmodellierung in drei Dimensionen kann durchgeführt werden, wenn ein geeigneter Physiker gefunden werden kann, um eine solche Analyse durchzuführen.

   Die EN2- und PSA-Auswertung im Zeitverlauf wird mittels Regressionsanalyse untersucht und zwischen den beiden Studienarmen verglichen.

   Biopsie- und mp-MRT-Ergebnisse nach 2 Jahren (Krankheitskontrollergebnisse) werden mit Biopsie- und mp-MRT-Daten vor der Behandlung verglichen und mit QoL-Informationen und Dosimetrie korreliert.

   In der HAPpy-Studie werden 34 Patienten untersucht, und bei dieser kleinen Stichprobenzahl ist die nicht-parametrische Analyse der Daten am besten geeignet. Die Patienten werden gemäß ihrem Tumorstadium und ihrer Pathologie, ihrem Alter und ihren Ausgangswerten gepaart oder abgeglichen. An den Daten werden der Mann-Whitney-U-Test, der Wilcoxon-Test sowie Tests zur Normalität (sofern zutreffend) der Daten durchgeführt, um festzustellen, ob es Unterschiede in den Versuchsgruppen gibt. Eine Varianzanalyse wird durchgeführt, wenn die Daten geeignet sind, auf diese Weise verwendet zu werden.

4. Berichterstattung über die Ergebnisse Die Daten werden analysiert und für Peer-Review-Zeitschriften zur Veröffentlichung als vollständige Manuskripte eingereicht. Abstracts zu Konferenzen werden auch für Poster oder mündliche Präsentationen eingereicht. Eine Zwischenanalyse nach 12 Monaten unter Verwendung histologischer und bildgebender Daten wird durchgeführt, sobald ausreichende Daten verfügbar sind.

Die Datenerhebung und Berichterstattung über die Ergebnisse erfolgt gemäß den in CONSORT und STROBE für klinische Studien beschriebenen Richtlinien.