Curiethérapie hémi-ablative de la prostate (HAPpy)

Il s'agit d'une étude pilote de stade IIS visant à évaluer la faisabilité d'un essai multicentrique plus vaste. L'étude HAPpy est une étude de développement prospective proposant une curiethérapie LDR hémiablative à 34 hommes atteints d'un adénocarcinome de la prostate localisé à risque faible ou intermédiaire, histologiquement prouvé, qui affecte un seul lobe de la prostate. Les données obtenues de ces 34 patients seront comparées à des patients appariés issus d'une cohorte rétrospective de patients en curiethérapie glandulaire entière traités dans le même établissement. Une cartographie précise et une caractérisation de la maladie seront établies par IRM-mp (pondération T2 et Imagerie DCE (gadolinium)) et biopsie transpérinéale par matrice (TTB). Seuls les lobes atteints (moitié gauche ou droite de la glande) seront traités à condition que le côté controlatéral soit exempt de maladie. Les patients seront suivis pendant deux ans après le traitement, moment auquel une autre IRM-mp et TTB confirmeront les résultats du contrôle de la maladie.

La thérapie focale pour le cancer de la prostate est une idée nouvelle et est considérée comme un traitement expérimental qui doit être évalué dans le cadre d'essais cliniques soigneusement menés. Plutôt que d'étudier la thérapie focale au sens strict où seules les zones connues de la maladie sont traitées, une approche plus conservatrice doit être adoptée jusqu'à ce que plus d'informations puissent être obtenues concernant les résultats de l'évolution des techniques de traitement. La thérapie focale hémi-ablative est considérée comme un traitement à faible risque et les investigations sur les performances de la technique devraient ouvrir la voie à de futures investigations sur des méthodologies moins conservatrices. La thérapie focale hémi-ablative traite la moitié de la prostate avec une marge de traitement, traitant efficacement au moins 50 % de l'ensemble de la glande avec une dose prescrite. En théorie, cela devrait atténuer les effets secondaires associés au traitement radical tout en maintenant le contrôle de la maladie. Ce type de traitement ne convient qu'aux patients atteints d'une maladie unilatérale.

Un groupe international d'experts a été créé pour former un consensus sur la façon de concevoir et de mener un programme de curiethérapie focale LDR pour les essais cliniques. Les conclusions du groupe ont été publiées par Langley et al et une étude de modélisation dosimétrique par Al Qaisieh et al.

La curiethérapie focale de l'hémi-glande sera délivrée au moyen d'une adaptation de la même technique de planification en temps réel (appelée curiethérapie 4D) utilisée pour délivrer la curiethérapie de la prostate LDR de la glande entière. Des sources d'iode 125 bloquées sont implantées à la périphérie de la prostate et des sources d'iode 125 libres sont implantées dans le volume central de la glande. Étant donné que toute la planification et la dosimétrie sont effectuées en temps réel, la physique de la radiothérapie pourra respecter les protocoles de planification stricts requis pour cette étude.

Planification du traitement : pour le traitement standard de la glande entière, l'ensemble de la prostate est délimité pour former le volume cible de planification (PTV) et le V100 est planifié de manière à couvrir l'intégralité du PTV plus une marge de 0,5 cm. Pour les traitements focaux hémi-ablatifs, la prostate sera divisée en deux et un nouveau VTH (appelé volume d'hémitraitement) est tracé sur le côté de la prostate dont on a déterminé qu'il présentait une maladie cliniquement significative. Une marge de traitement de 0,5 cm est envisagée autour de la VTH, ce qui est similaire lors de la planification d'un traitement de la glande entière. De cette manière, >95 % de la VTH vise à recevoir 100 % de la dose prescrite (V100). Le V150 est situé en forme de demi-fer à cheval afin d'épargner l'urètre des fortes doses de rayonnement.

Les paramètres de dose aux organes critiques sont les suivants : -

PROSTATE HEMI :

Dose prescrite 145Gy V100 = >95% V150 = 50-60% D90 = 140 - 160Gy

URÈTRE:

V150 <15%

RECTUM:

D0.1cc <200Gy

La conception de l'essai suit les recommandations publiées par la collaboration Balliol dans le cadre du modèle Idée, développement, exploration, évaluation, suivi à long terme (IDEAL) pour une étude chirurgicale.

Collecte de données et statistiques

1. Taille de l'échantillon - Étude pilote Il n'y a pas de résultats publiés disponibles et cette technique n'a pas été testée pour déterminer son efficacité dans le contrôle de la maladie et la qualité de vie. En tant que tel, une étude préliminaire est nécessaire pour déterminer l'efficacité et la faisabilité avant qu'un grand essai multicentrique puisse être réalisé où un nombre important de patients peuvent être recrutés pour une analyse statistique appropriée.

   Le site d'essai traite actuellement environ 300 patients par an pour la curiethérapie des glandes entières. Sur ces 300 patients, environ 25 % présentent une maladie unilatérale à risque faible et intermédiaire. Le recrutement s'étalera sur 18 mois, période au cours de laquelle 100 patients devraient être éligibles pour l'essai HAppy. Nous prévoyons un taux d'abandon de 25 % après les résultats de biopsie de l'IRM-mp et du modèle de cartographie de la prostate (TPM) et un autre 25 % d'abandon en raison d'un refus de participer. Cela signifie qu'environ 50 patients devraient être disponibles pour le recrutement dans l'étude sur une période de 18 mois. Afin d'évaluer une diminution des données d'effets secondaires (sur la base de la qualité de vie (QdV)) d'au moins 10 %, 34 patients seront nécessaires pour l'étude. Il s'agit de comparer deux groupes indépendants (groupe hémi prospectif contre groupe glande entière rétrospectif) en utilisant α = 5 %, β = 10 % et σ = 20 %.

2. Collecte des données Le coordinateur principal de la recherche est un gestionnaire de données qualifié et expérimenté. Les données seront collectées sous forme papier et électronique et les données seront stockées en un seul endroit et sauvegardées deux fois sur deux serveurs différents. Les données seront conservées conformément à la loi sur la protection des données de 1998 et pseudo-anonymisées si nécessaire. Chaque participant recevra un numéro d'étude et celui-ci sera utilisé sur tous ses dossiers d'étude. Le numéro de patient sera connu de l'investigateur en chef, du coordinateur de la recherche et du radiographe ou de l'infirmière de recherche affecté à l'étude. Les données seront conservées de manière sécurisée dans les bureaux de recherche avec accès uniquement aux personnes nommées du groupe d'étude. Les dossiers papier seront conservés au minimum 10 ans après la fin de l'étude. Un radiographe ou une infirmière de recherche sera nommé au moment du début de l'essai pour s'assurer que les questionnaires sur la qualité de vie (QOL) sont remplis à chaque visite de suivi, comme l'exige le protocole de l'essai. Le radiologue ou l'infirmier de recherche est également responsable de s'assurer que chaque patient participant à l'essai a des rendez-vous appropriés pour chaque traitement, examen (mp-IRM, biopsie) et visite de suivi et que les informations nécessaires sont recueillies à chaque visite sous le protocole. Toutes les informations sur les visites à la clinique, y compris les questionnaires, les scanners, les résultats de biopsie et les résultats sanguins, seront conservées dans les dossiers de l'étude.

3. Analyse Trente-quatre patients seront examinés dans l'essai HAPpy et avec ce petit nombre d'échantillons, l'analyse non paramétrique des données sera la plus appropriée. Les patients seront jumelés ou appariés en fonction de leur stade tumoral et de leur pathologie, de leur âge et de leurs scores de base. Le test U de Mann-Whitney, le test de Wilcoxon, ainsi que des tests de normalité (le cas échéant) des données seront effectués pour déterminer s'il existe des différences dans les groupes d'essai. Une analyse de la variance sera effectuée si les données sont appropriées pour être utilisées de cette manière.

   Données à collecter :- IPSS + questionnaire QoL = scores numériques, points temporels Questionnaire QoL IIEF-5 = scores numériques, points temporels Questionnaire sur les symptômes intestinaux EORTC-QLQ-PR25 = scores numériques, points temporels Valeurs de dosimétrie pour PTV et HTV = Numérique V100, V150, D90 = Dose numérique à l'urètre (V150) = Dose numérique au rectum (D0.1cc) = Examen pathologique numérique des biopsies (toutes) Rapport standard, qualitatif, classé en mm de noyau envahi = % de biopsie numérique noyau envahi = numérique Antigène spécifique de la prostate (PSA) = numérique, points temporels EN2 = numérique, points temporels Score de Gleason = numérique Stade = rapport standard, qualitatif, classé

   Les résultats seront rapportés sous forme d'estimations avec des intervalles de confiance de 95 % en utilisant des méthodes appropriées basées sur le type de données. Pour les résultats rapportés par les patients avec des mesures de référence disponibles, une comparaison sera effectuée avec les valeurs de référence à l'aide d'analyses appariées. La régression logistique sera utilisée pour étudier les associations avec les facteurs de risque potentiels d'échec histologique, en tenant compte du PSA et de l'EN2, du score de Gleason, de l'implication de la longueur du noyau du cancer (mm et %), du nombre et du % de biopsies positives pour tout cancer sur TTB, stade et groupe de risque . La sensibilité et la spécificité (avec des intervalles de confiance à 95 %) seront estimées en tenant compte de l'utilisation de la cinétique et des seuils standard du PSA pour identifier un cancer cliniquement significatif. Les scores des questionnaires de qualité de vie seront utilisés dans une analyse de régression transversale et longitudinale multivariée comparant les groupes de traitement.

   Une évaluation dosimétrique au PTV, HTV, et aux structures (urètre, rectum, vessie) sera réalisée (planification échographique en temps réel et scanner post-opératoire). La dosimétrie sera corrélée avec les informations sur la qualité de vie et les résultats du contrôle de la maladie.

   Les résultats du TTB seront comparés aux scans mp-MRI pour évaluer l'efficacité de l'utilisation de l'IRM-mp pour le diagnostic de la maladie. La modélisation de la maladie en trois dimensions peut être effectuée si un physicien approprié peut être trouvé pour effectuer une telle analyse.

   L'évaluation EN2 et PSA au fil du temps sera examinée à l'aide d'une analyse de régression et comparée entre les deux bras d'essai.

   Les résultats de la biopsie et de l'IRM-mp à 2 ans (résultats du contrôle de la maladie) seront comparés aux données de biopsie et d'IRM-mp avant le traitement et corrélés avec les informations sur la qualité de vie et la dosimétrie.

   Trente-quatre patients seront examinés dans l'essai HAPpy et avec ce petit nombre d'échantillons, l'analyse non paramétrique des données sera la plus appropriée. Les patients seront jumelés ou appariés en fonction de leur stade tumoral et de leur pathologie, de leur âge et de leurs scores de base. Le test U de Mann-Whitney, le test de Wilcoxon, ainsi que des tests de normalité (le cas échéant) des données seront effectués sur les données pour déterminer s'il existe des différences dans les groupes d'essai. Une analyse de la variance sera effectuée si les données sont appropriées pour être utilisées de cette manière.

4. Communication des résultats Les données seront analysées et soumises à des revues à comité de lecture pour publication sous forme de manuscrits complets. Les résumés des conférences seront également soumis pour une présentation par affiche ou orale. Une analyse intermédiaire à 12 mois utilisant des données histologiques et d'imagerie sera effectuée une fois que des données suffisantes seront disponibles.

La collecte des données et la communication des résultats suivront les lignes directrices décrites dans CONSORT et STROBE pour les essais cliniques.