Braquiterapia Hemi-Ablativa da Próstata (HAPpy)

Este é um estudo piloto de Estágio IIS para avaliar a viabilidade de realizar um estudo multicêntrico maior. O estudo HAPpy é um estudo de desenvolvimento prospectivo que oferece braquiterapia LDR hemi ablativa a 34 homens com adenocarcinoma de próstata localizado de risco baixo ou intermediário comprovado histologicamente que afeta um único lobo da a próstata. Os dados obtidos desses 34 pacientes serão comparados a pacientes pareados de uma coorte retrospectiva de pacientes com braquiterapia de glândula inteira tratados na mesma instituição. O mapeamento preciso e a caracterização da doença serão estabelecidos usando mp-MRI (ponderada em T2 e DCE (gadolínio)) e biópsia transperineal modelo (TTB). Apenas os lobos com doença (metade esquerda ou direita da glândula) serão tratados, desde que o lado contralateral esteja livre de doença. Os pacientes serão acompanhados por dois anos após o tratamento, momento em que uma nova mp-MRI e TTB confirmarão os resultados do controle da doença.

A terapia focal para câncer de próstata é uma idéia nova e é considerada um tratamento experimental que precisa ser avaliado em ensaios clínicos cuidadosamente conduzidos. Em vez de investigar a terapia focal em um sentido estrito, onde apenas áreas conhecidas da doença são tratadas, uma abordagem mais conservadora precisa ser adotada até que mais informações possam ser obtidas sobre os resultados da mudança das técnicas de tratamento. A terapia focal hemi-ablativa é considerada um tratamento de baixo risco e as investigações sobre o desempenho da técnica devem fornecer um caminho para futuras investigações de metodologias menos conservadoras. A terapia focal hemi-ablativa trata metade da próstata com uma margem de tratamento, tratando efetivamente pelo menos 50% de toda a glândula com uma dose prescrita. Em teoria, isso deveria diminuir os efeitos colaterais associados ao tratamento radical, mantendo o controle da doença. Esse tipo de tratamento é adequado apenas para pacientes com doença unilateral.

Um grupo internacional de especialistas foi estabelecido para formar um consenso sobre como projetar e conduzir um programa de braquiterapia focal LDR para ensaios clínicos. As descobertas do grupo foram publicadas por Langley et al e um estudo de modelagem dosimétrica por Al Qaisieh et al.

A braquiterapia focal das hemiglândulas será realizada por meio de uma adaptação da mesma técnica de planejamento em tempo real (denominada Braquiterapia 4D) utilizada para a realização da braquiterapia prostática LDR de toda a glândula. As fontes encalhadas de iodo 125 são implantadas na periferia da próstata e as fontes soltas de iodo 125 são implantadas no volume central da glândula. Como todo o planejamento e dosimetria são feitos em tempo real, a física da radioterapia poderá aderir aos rígidos protocolos de planejamento necessários para este estudo.

Planejamento do tratamento: Para o tratamento padrão de toda a glândula, toda a próstata é delineada para formar o Planning Target Volume (PTV) e o V100 é planejado de forma a cobrir todo o PTV mais uma margem de 0,5 cm. Para tratamentos focais hemi-ablativos, a próstata será dividida ao meio e um novo HTV (chamado HemiTreatment Volume) é delineado no lado da próstata determinado como tendo doença clinicamente significativa. Uma margem de tratamento de 0,5 cm é considerada ao redor do HTV, o que é semelhante ao planejar o tratamento de toda a glândula. Desta forma, >95% do HTV destina-se a receber 100% da dose prescrita (V100). O V150 está situado em forma de semi-ferradura para poupar a uretra de altas doses de radiação.

Os parâmetros de dose para órgãos críticos são os seguintes: -

PRÓSTATA HEMI:

Dose de Prescrição 145Gy V100 = >95% V150 = 50-60% D90 = 140 - 160 Gy

URETRA:

V150 <15%

RETO:

D0,1cc <200 Gy

O desenho do estudo segue as recomendações publicadas pela Balliol Collaboration sob o modelo Idea, Development, Exploration, Assessment, Long-term follow-up (IDEAL) para um estudo cirúrgico.

Coleta de Dados e Estatísticas

1. Tamanho da amostra - Estudo piloto Não há resultados publicados disponíveis e esta técnica não foi testada para determinar sua eficácia no controle da doença e nos resultados de qualidade de vida. Como tal, um estudo preliminar é necessário para determinar a eficácia e a viabilidade antes que um grande estudo multicêntrico possa ser realizado, onde um número significativo de pacientes possa ser recrutado para análise estatística apropriada.

   O local do estudo atualmente trata cerca de 300 pacientes por ano para braquiterapia de toda a glândula. Desses 300 pacientes, aproximadamente 25% apresentam doença unilateral de risco baixo e intermediário. O recrutamento será de mais de 18 meses, período em que 100 pacientes devem ser elegíveis para o estudo HAPpy. Prevemos uma taxa de desistência de 25% após mp-MRI e resultados de biópsia de modelo de mapeamento da próstata (TPM) e mais 25% de desistência devido à recusa em participar. Isso significa que cerca de 50 pacientes devem estar disponíveis para recrutamento no estudo durante um período de 18 meses. Para avaliar uma diminuição nos dados de efeitos colaterais (com base na qualidade de vida (QoL)) de pelo menos 10%, 34 pacientes serão necessários para o estudo. Isso está comparando dois grupos independentes (grupo hemi prospectivo versus grupo retrospectivo de toda a glândula) ao usar α = 5%, β = 10% e σ = 20%.

2. Coleta de dados O coordenador principal da pesquisa é um gerente de dados qualificado e experiente. Os dados serão coletados em papel e em formato eletrônico e os dados serão armazenados em um local e com backup duplo em dois servidores diferentes. Os dados serão mantidos de acordo com a Lei de Proteção de Dados de 1998 e pseudo-anonimizados conforme necessário. Cada participante receberá um número de estudo e este será usado em todos os seus registros de estudo. O número do paciente será conhecido pelo investigador-chefe, pelo coordenador da pesquisa e pelo radiologista ou enfermeira designados para o estudo. Os dados serão mantidos de forma segura nos escritórios de pesquisa com acesso apenas a indivíduos nomeados do grupo de estudo. Os registros em papel serão mantidos por um período mínimo de 10 anos após o final do estudo. Um radiologista de pesquisa ou enfermeira será nomeado no momento do início do estudo para garantir que os questionários de Qualidade de Vida (QOL) sejam preenchidos em cada visita de acompanhamento, conforme exigido pelo protocolo do estudo. O radiologista ou enfermeiro da pesquisa também é responsável por garantir que cada paciente no estudo tenha as consultas apropriadas marcadas para cada tratamento, varredura (mp-MRI, biópsia) e visita de acompanhamento e as informações necessárias sejam coletadas em cada visita sob o protocolo. Todas as informações de visitas clínicas, incluindo questionários, exames, resultados de biópsia e resultados de sangue, serão mantidas nos registros do estudo.

3. Análise Trinta e quatro pacientes serão examinados no estudo HAPpy e, com esse pequeno número de amostras, a análise não paramétrica dos dados será a mais adequada. Os pacientes serão pareados ou combinados de acordo com o estadiamento e patologia do tumor, idade e pontuações basais. O teste U de Mann-Whitney, o teste de Wilcoxon, bem como testes de normalidade (se apropriado) dos dados serão realizados para determinar se há diferenças nos grupos de teste. A análise de variância será realizada se os dados forem apropriados para uso dessa maneira.

   Dados a serem coletados:- IPSS + questionário de qualidade de vida = pontuações numéricas, pontos de tempo IIEF-5 questionário de qualidade de vida = pontuações numéricas, pontos de tempo EORTC-QLQ-PR25 questionário de sintomas intestinais = pontuações numéricas, pontos de tempo Valores de dosimetria para PTV e HTV = Numérico V100, V150, D90 = Dose Numérica para a Uretra (V150) = Dose Numérica para o Reto (D0.1cc) = Revisão Patológica Numérica de biópsias (todas) Relatório padrão, qualitativo, classificado em mm de núcleo invadido = Biópsia Numérica % núcleo invadido = Antígeno numérico específico da próstata (PSA) = Numérico, pontos de tempo EN2 = Numérico, pontos de tempo Gleason Score = Estadiamento numérico = Relatório padrão, qualitativo, classificado

   Os resultados serão relatados como estimativas com intervalos de confiança de 95% usando métodos apropriados com base no tipo de dados. Para os resultados relatados pelo paciente com medições de linha de base disponíveis, será feita uma comparação com os valores de linha de base usando análises pareadas. A regressão logística será usada para investigar associações com fatores de risco potenciais para falha histológica, considerando PSA e EN2, escore de Gleason, envolvimento do comprimento do núcleo do câncer (mm e %), número e % de biópsias positivas para qualquer câncer em TTB, estágio e grupo de risco . A sensibilidade e a especificidade (com intervalos de confiança de 95%) serão estimadas considerando o uso de cinética e limiares de PSA padrão para identificar câncer clinicamente significativo. As pontuações dos questionários de qualidade de vida serão usadas em análise de regressão multivariada transversal e longitudinal comparando os grupos de tratamento.

   Será realizada avaliação dosimétrica do PTV, HTV e estruturas (uretra, reto, bexiga) (planejamento ultrassonográfico em tempo real e TC pós-operatória). A dosimetria será correlacionada com informações de QV e desfechos de controle da doença.

   Os resultados do TTB serão comparados com os exames de mp-MRI para avaliar a eficácia do uso de mp-MRI para o diagnóstico da doença. A modelagem de doenças em três dimensões pode ser realizada se um físico adequado puder ser encontrado para realizar tal análise.

   A avaliação de EN2 e PSA ao longo do tempo será examinada usando análise de regressão e comparada entre os dois braços do estudo.

   Os resultados da biópsia e mp-MRI em 2 anos (resultados de controle da doença) serão comparados com dados de biópsia pré-tratamento e mp-MRI e correlacionados com informações de qualidade de vida e dosimetria.

   Trinta e quatro pacientes serão examinados no ensaio HAPpy e, com este pequeno número de amostras, a análise não paramétrica dos dados será a mais adequada. Os pacientes serão pareados ou combinados de acordo com o estadiamento e patologia do tumor, idade e pontuações basais. O teste U de Mann-Whitney, o teste de Wilcoxon, bem como testes de normalidade (se apropriado) dos dados serão realizados nos dados para determinar se há diferenças nos grupos de teste. A análise de variância será realizada se os dados forem apropriados para uso dessa maneira.

4. Relato dos resultados Os dados serão analisados ​​e enviados para periódicos revisados ​​por pares para publicação como manuscritos completos. Os resumos das conferências também serão submetidos para pôster ou apresentação oral. Uma análise intermediária aos 12 meses usando dados histológicos e de imagem será realizada assim que dados suficientes estiverem disponíveis.

A coleta de dados e o relatório dos resultados seguirão as diretrizes descritas no CONSORT e STROBE para ensaios clínicos.