米哚妥林和地西他滨治疗初诊急性髓系白血病伴 FLT3 突变的老年患者

纳入标准：

• 根据研究者的评估不适合化疗或患者不愿意接受研究者建议的强化诱导

• 根据世界卫生组织 (WHO) 2008 年标准，未经治疗、经组织学证实的急性髓性白血病 (AML) 具有以下一项/或两项：

  • FLT3 ITD突变
  • FLT3 TKD突变
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1、2 或 3
• 血清淀粉酶和脂肪酶 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（不适用于患有孤立性高胆红素血症 [例如吉尔伯特病] 的患者，在这种情况下，直接胆红素应 =< 2 x ULN）
• 碱性磷酸酶 =< 3 x ULN
• 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸转氨酶 [AST]）和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）=< 2.5 x ULN
• 肌酐 =< 2 x ULN
• 妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性
• 提供知情的书面同意
• 愿意返回同意 Mayo Clinic（Mayo Clinic 在罗彻斯特的校区），以便在研究的主动监测阶段进行跟进
• 愿意提供骨髓抽取物和血液样本用于相关研究

排除标准：

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间和治疗完成后 3 个月内使用高效避孕方法

• 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时；注意：定期禁欲 [例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法] 和戒断不是可接受的避孕方法）
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术；在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）；注意：对于研究中的女性受试者，输精管结扎的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣

  • 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c，或 b+c）：

    • a) 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率<1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕
    • b) 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    • c) 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂

  • 笔记：

    • 如果使用口服避孕药，女性在接受研究治疗之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月
    • 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 适合年龄，有血管舒缩症状史）或
  • 性活跃的男性，除非他们在服用药物时性交时使用避孕套，并且在停止服用米哚妥林药物后 5 个月内使用避孕套

  • 笔记：

    • 他们不应该在这个时期生孩子
    • 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估
• 免疫功能低下的患者（与使用皮质类固醇有关的除外），包括确认为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性或患有活动性病毒性肝炎的患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况；患有任何其他已知并发严重和/或不受控制的医疗状况（原位癌除外）的患者，这可能会影响参与研究（例如 不受控制的感染、不受控制的糖尿病、慢性活动性胰腺炎）
• 接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物
• 其他活动性恶性肿瘤 =< 注册前 1 年；例外：非黑素性皮肤癌或宫颈原位癌
• 既往接受特定化疗（阿糖胞苷、伊达比星、柔红霉素）或低甲基化药物（地西他滨或阿扎胞苷）治疗血液病；例外：允许事先使用羟基脲；允许二次 AML

• 心脏功能受损，包括以下任何一项：

  • 无法监测心电图 (ECG) 上的 QT 间期
  • 先天性长 QT 综合征或已知的长 QT 综合征家族史
  • 有临床意义的静息心动过速（< 50 次/分钟）
  • 基线 ECG 的校正 QT (QTc) > 450 毫秒；注意：如果心电图显示 QTc 间期大于 450 毫秒，则应进行三次筛查，间隔一分钟以确认发现（更换任何电解质失衡后）；如果 2/3 或 3/3 的 ECG 确认 QT 间期延长（即 QTc 间期 > 450 毫秒）患者不得被纳入试验
  • 心肌梗塞 =< 开始研究前 3 个月
  • 其他有临床意义的不受控制的心脏病（例如 不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭或未控制的高血压）
  • 有临床意义的室性、房性心动过速或射血分数截断的病史或存在
  • 左心室射血分数 < 45%
  • 充血性心力衰竭病史，需要对危及生命的室性心律失常进行持续维持治疗

• 目前正在接受强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 抑制剂治疗的患者，以及在开始研究药物之前不能停药或换用其他药物的治疗；接受任何 CYP3A4 强抑制剂药物或物质的患者；除氟康唑外，不鼓励将所有唑类药物用于需要抗真菌抗生素治疗的患者；禁止使用以下强抑制剂 =< 注册前 7 天

  • CYP3A4/5 的强抑制剂； > 血浆曲线下面积 (AUC) 值增加 5 倍或清除率降低 80% 以上

    • 波普瑞韦（Victrelis）
    • 克拉霉素（Biaxin，Biaxin XL）
    • 考尼伐坦（Vaprisol）
    • 印地那韦（Crixivan）
    • 伊曲康唑（Sporanox）
    • 酮康唑（Nizoral）
    • 洛匹那韦/利托那韦（克力芝）
    • 米贝拉地尔
    • 奈法唑酮（Serzone）
    • 奈非那韦（Viracept）
    • 泊沙康唑（Noxafil）
    • 利托那韦（Novir®、Kaletra）
    • 沙奎尼韦（Fortovase，Invirase）
    • 特拉匹韦（Incivek）
    • 泰利霉素（Ketek）
    • 伏立康唑（Vfend）
    • 醋竹桃霉素
    • 考比司他
    • 替拉那韦

• 接受作为 CYP3A4 诱导剂的任何药物或物质；禁止使用以下诱导剂 =< 注册前 7 天

  • CYP3A4/5 的强诱导剂； > AUC 减少 80%

    • 阿瓦西米贝
    • 卡马西平（Carbatrol、Epitol、Equetro、Tegretol、Tegretol-XR）
    • 苯妥英 (Dilantin, Phenytek)
    • 利福平（Rifadin）
    • 圣约翰草
    • 米托种
    • 利福布汀
    • 苯巴比妥

  • CYP3A4/5 的中度诱导剂； AUC 减少 50-80%

    • 波生坦（Tracleer）
    • 依法韦仑 (Sustiva)
    • 依曲韦林（智力）
    • 莫达非尼（Provigil）
    • 萘夫西林
    • 染料木黄酮
    • 利托那韦
    • 他利拉林
    • 甲硫哒嗪
    • 替拉那韦
    • 奈韦拉平 (Viramune)
    • 苯巴比妥（Luminal）
    • 利福布汀（Mycobutin）
    • 曲格列酮
• 目前正在接受任何可能延长 QT 间期的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物；注意：违禁药物包含因尖端扭转型室性心动过速可能或有条件的风险而应谨慎使用的药物
• 可能显着改变研究药物吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术或胃旁路手术）
• 急性或慢性胰腺疾病
• 已知的经细胞病理学证实的中枢神经系统 (CNS) 浸润
• 被认为与癌症无关的急性或慢性肝病或严重肾病
• 与癌症无关的显着先天性或获得性出血性疾病史
• 大手术 =< 研究登记前 4 周或无论手术后时间如何都未从先前手术中恢复的人
• 用其他研究药物治疗 =< 30 天或 5 个注册半衰期
• AML-M3（或急性早幼粒细胞白血病）的诊断