Midostaurin og decitabine ved behandling av eldre pasienter med nylig diagnostisert akutt myeloisk leukemi og FLT3-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Uegnet for kjemoterapi basert på etterforskers vurdering eller pasient som ikke er villig til å motta intensiv induksjon som anbefalt av utforsker

• Ubehandlet, histologisk bekreftet akutt myeloid leukemi (AML) basert på Verdens helseorganisasjon (WHO) 2008-kriterier med enten/eller begge:

  • FLT3 ITD mutasjon
  • FLT3 TKD mutasjon
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1, 2 eller 3
• Serumamylase og lipase =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (gjelder ikke pasienter med isolert hyperbilirubinemi [f.eks. Gilberts sykdom], i så fall bør direkte bilirubin være =< 2 x ULN)
• Alkalisk fosfatase =< 3 x ULN
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) og serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 2 x ULN
• Negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• Gi informert skriftlig samtykke
• Villig til å gå tilbake til samtykkende Mayo Clinic (Mayo Clinics campus i Rochester), for oppfølging under den aktive overvåkingsfasen av studien
• Villig til å gi benmargsaspirat og blodprøver for korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 3 måneder etter avsluttet behandling

• Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen; MERK: periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening); MERK: for kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet

  • Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c, eller b+c):

    • a) Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
    • b) Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • c) Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille

  • MERK:

    • Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling
    • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) ELLER
  • Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 5 måneder etter at de har sluttet med midostaurin

  • MERK:

    • De bør ikke få barn i denne perioden
    • Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien eller i betydelig grad forstyrre riktig vurdering av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene
• Immunkompromitterte pasienter (annet enn det som er relatert til bruk av kortikosteroider) inkludert pasienter som er bekreftet å være humant immunsviktvirus (HIV) positive eller har aktiv viral hepatitt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav; pasienter med en hvilken som helst annen kjent samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (unntatt karsinom in situ), som kan kompromittere deltakelse i studien (f. ukontrollert infeksjon, ukontrollert diabetes, kronisk aktiv pankreatitt)
• Mottar ethvert annet undersøkelsesmiddel som vil bli vurdert som en behandling for den primære neoplasmen
• Annen aktiv malignitet =< 1 år før registrering; UNNTAK: ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen
• Tidligere behandling med spesifikk kjemoterapi (cytarabin, idarubicin, daunorubicin) eller hypometylerende medikament (decitabin eller azacitidin) for en hematologisk lidelse; UNNTAK: tidligere hydroksyurea tillatt; sekundær AML er tillatt

• Nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende:

  • Manglende evne til å overvåke QT-intervallet på elektrokardiogram (EKG)
  • Medfødt langt QT-syndrom eller en kjent familiehistorie med langt QT-syndrom
  • Klinisk signifikant hvilebrakykardi (< 50 slag per minutt)
  • Korrigert QT (QTc) > 450 msek på baseline EKG; MERK: hvis EKG viser et QTc-intervall større enn 450 msek ved screening, bør triplikater utføres, med ett minutts mellomrom for å bekrefte funnet (etter erstatning av eventuell elektrolyttubalanse); hvis 2/3 eller 3/3 av EKG-ene bekrefter QT-forlengelsen (dvs. QTc-intervall > 450 ms) må pasienten ikke inkluderes i forsøket
  • Hjerteinfarkt =< 3 måneder før studiestart
  • Annen klinisk signifikant ukontrollert hjertesykdom (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt eller ukontrollert hypertensjon)
  • Anamnese med eller tilstedeværelse av klinisk signifikante ventrikulære, atrielle takyarytmier eller ejeksjonsfraksjon cutoff
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 %
  • Anamnese med kongestiv hjertesvikt som krever bruk av pågående vedlikeholdsbehandling for livstruende ventrikulære arytmier

• Pasienter som for tiden mottar behandling med sterkt cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)-hemmere og behandling som ikke kan seponeres eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet; pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere av CYP3A4; alle azoler unntatt flukonazol frarådes å brukes hos pasienter som trenger behandling med antifungale antibiotika; bruk av følgende sterke hemmere er forbudt =< 7 dager før registrering

  • Sterke hemmere av CYP3A4/5; > 5 ganger økning i plasmaområdet under kurven (AUC) verdier eller mer enn 80 % reduksjon i clearance

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Klaritromycin (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itrakonazol (Sporanox)
    • Ketokonazol (Nizoral)
    • Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posakonazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telitromycin (Ketek)
    • Vorikonazol (Vfend)
    • Troleandomycin
    • Kobicistat
    • Tipranavir

• mottar medisiner eller stoffer som induserer CYP3A4; bruk av følgende induktorer er forbudt =< 7 dager før registrering

  • Sterke induktorer av CYP3A4/5; > 80 % reduksjon i AUC

    • Avasimibe
    • Karbamazepin (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenytoin (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampin (Rifadin)
    • Johannesurt
    • Mitotan
    • Rifabutin
    • Fenobarbital

  • Moderate induktorer av CYP3A4/5; 50-80 % reduksjon i AUC

    • Bosentan (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirin (intellans)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcillin
    • Genistein
    • Ritonavir
    • Talyiraline
    • Tioridazin
    • Tipranavir
    • Nevirapin (Viramune)
    • Fenobarbital (Luminal)
    • Rifabutin (Mycobutin)
    • Troglitazon
• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet; MERK: forbudte medisiner inneholder medisiner som bør brukes med forsiktighet på grunn av mulig eller betinget risiko for Torsades de Pointes
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon eller gastrisk bypass-operasjon)
• Akutt eller kronisk bukspyttkjertelsykdom
• Kjent cytopatologisk bekreftet sentralnervesystem (CNS) infiltrasjon
• Akutt eller kronisk leversykdom eller alvorlig nyresykdom anses som ikke relatert til kreften
• Historie med betydelig medfødt eller ervervet blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft
• Større operasjon =< 4 uker før registrering av studien eller som ikke har kommet seg etter tidligere operasjon uavhengig av tid siden operasjonen
• Behandling med andre undersøkelsesmidler =< 30 dager eller 5 halveringstider etter registrering
• Diagnose av AML-M3 (eller akutt promyelocytisk leukemi)