Midostaurina y decitabina en el tratamiento de pacientes mayores con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada y mutación FLT3

Criterios de inclusión:

• No apto para la quimioterapia según la evaluación del investigador o el paciente no está dispuesto a recibir la inducción intensiva según lo aconsejado por el investigador

• Leucemia mieloide aguda (LMA) confirmada histológicamente sin tratar según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008 con uno o ambos:

  • Mutación FLT3 ITD
  • mutación FLT3 TKD
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1, 2 o 3
• Amilasa y lipasa séricas =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (no se aplica a pacientes con hiperbilirrubinemia aislada [p. ej., enfermedad de Gilbert], en ese caso la bilirrubina directa debe ser =< 2 x ULN)
• Fosfatasa alcalina =< 3 x LSN
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) y glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 2,5 x LSN
• Creatinina =< 2 x LSN
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a Mayo Clinic (campus de Mayo Clinic en Rochester) para el seguimiento durante la fase de monitoreo activo del estudio
• Dispuesto a proporcionar aspirado de médula ósea y muestras de sangre para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

• Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; NOTA: la abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección); NOTA: para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto

  • Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c):

    • a) Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
    • b) Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU)
    • c) Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

  • NOTA:

    • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
    • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiado para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) O
  • Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 5 meses después de suspender el medicamento con midostaurina.

  • NOTA:

    • No deben engendrar un hijo en este período.
    • Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos pacientes confirmados como positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o con hepatitis viral activa
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; pacientes con cualquier otra condición médica grave y/o no controlada concurrente conocida (excepto carcinoma in situ), que podría comprometer la participación en el estudio (p. infección no controlada, diabetes no controlada, pancreatitis activa crónica)
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra malignidad activa = < 1 año antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino
• Tratamiento previo con quimioterapia específica (citarabina, idarrubicina, daunorrubicina) o fármaco hipometilante (decitabina o azacitidina) para un trastorno hematológico; EXCEPCIONES: hidroxiurea previa permitida; se permite la AML secundaria

• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Incapacidad para monitorear el intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)
  • Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
  • Braquicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
  • QT corregido (QTc) > 450 mseg en el ECG inicial; NOTA: si el ECG muestra un intervalo QTc superior a 450 ms, se deben realizar triplicados de detección, con un minuto de diferencia para confirmar el hallazgo (después de reemplazar cualquier desequilibrio electrolítico); si 2/3 o 3/3 de los ECG confirman la prolongación del intervalo QT (es decir, intervalo QTc > 450 mseg) el paciente no debe ser incluido en el ensayo
  • Infarto de miocardio = < 3 meses antes de comenzar el estudio
  • Otras cardiopatías no controladas clínicamente significativas (p. angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada)
  • Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas o corte de fracción de eyección
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45%
  • Historial de insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de terapia de mantenimiento en curso para arritmias ventriculares potencialmente mortales

• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) y tratamiento que no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio; pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes de CYP3A4; se desaconseja el uso de todos los azoles excepto fluconazol en pacientes que requieren tratamiento con antibióticos antimicóticos; está prohibido el uso de los siguientes inhibidores fuertes =< 7 días antes del registro

  • Fuertes inhibidores de CYP3A4/5; > Aumento de 5 veces en los valores del área bajo la curva (AUC) del plasma o disminución de más del 80 % en el aclaramiento

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Claritromicina (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptán (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itraconazol (Sporanox)
    • Ketoconazol (Nizoral)
    • Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
    • mibefradil
    • Nefazodona (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posaconazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telitromicina (Ketek)
    • Voriconazol (Vfend)
    • troleandomicina
    • Cobicistat
    • tipranavir

• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea inductora de CYP3A4; el uso de los siguientes inductores está prohibido =< 7 días antes del registro

  • Fuertes inductores de CYP3A4/5; > 80% de disminución en el AUC

    • avasimiba
    • Carbamazepina (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenitoína (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampicina (Rifadin)
    • Hierba de San Juan
    • mitotano
    • rifabutina
    • fenobarbital

  • inductores moderados de CYP3A4/5; 50-80% de disminución en AUC

    • Bosentán (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirina (Intelence)
    • Modafinilo (Provigil)
    • nafcilina
    • genisteína
    • ritonavir
    • Talyiralina
    • tioridazina
    • tipranavir
    • Nevirapina (Viramune)
    • Fenobarbital (Luminal)
    • Rifabutina (micobutina)
    • troglitazona
• Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT y el tratamiento no se puede interrumpir ni cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio; NOTA: los medicamentos prohibidos contienen medicamentos que deben usarse con precaución debido al riesgo posible o condicional de Torsades de Pointes
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico)
• Enfermedad pancreática aguda o crónica
• Infiltración conocida del sistema nervioso central (SNC) confirmada citopatológicamente
• Enfermedad hepática aguda o crónica o enfermedad renal grave considerada no relacionada con el cáncer
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos significativos no relacionados con el cáncer
• Cirugía mayor = < 4 semanas antes del registro del estudio o que no se hayan recuperado de una cirugía anterior, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía
• Tratamiento con otros agentes en investigación = < 30 días o 5 semividas de registro
• Diagnóstico de AML-M3 (o leucemia promielocítica aguda)