Midostaurina e decitabina nel trattamento di pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi e mutazione FLT3

Criterio di inclusione:

• - Non idoneo alla chemioterapia in base alla valutazione dello sperimentatore o paziente non disposto a ricevere un'induzione intensiva come consigliato dallo sperimentatore

• Leucemia mieloide acuta (AML) non trattata, confermata istologicamente sulla base dei criteri 2008 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) con uno/o entrambi:

  • Mutazione FLT3 ITD
  • Mutazione FLT3 TKD
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 o 3
• Amilasi e lipasi sieriche =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (non si applica ai pazienti con iperbilirubinemia isolata [ad esempio, malattia di Gilbert], in tal caso la bilirubina diretta dovrebbe essere =< 2 x ULN)
• Fosfatasi alcalina =< 3 x ULN
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) e glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 2,5 x ULN
• Creatinina = < 2 x ULN
• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Fornire il consenso scritto informato
• Disponibilità a tornare alla Mayo Clinic consenziente (campus della Mayo Clinic a Rochester), per il follow-up durante la fase di monitoraggio attivo dello studio
• Disponibilità a fornire aspirato di midollo osseo e campioni di sangue per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento

• I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; NOTA: l'astinenza periodica [ad es.
  • Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); NOTA: per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto

  • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    • a) Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    • b) Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • c) Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

  • NOTA:

    • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio
    • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) OPPURE
  • Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di farmaci e per 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento con midostaurina

  • NOTA:

    • Non dovrebbero generare un figlio in questo periodo
    • Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) compresi i pazienti confermati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o affetti da epatite virale attiva
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio; pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante nota grave e/o non controllata (ad eccezione del carcinoma in situ), che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio (ad es. infezione non controllata, diabete non controllato, pancreatite cronica attiva)
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Altro tumore maligno attivo = < 1 anno prima della registrazione; ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice
• Precedente trattamento con chemioterapia specifica (citarabina, idarubicina, daunorubicina) o farmaco ipometilante (decitabina o azacitidina) per un disturbo ematologico; ECCEZIONI: previa idrossiurea consentita; l'AML secondario è consentito

• Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

  • Incapacità di monitorare l'intervallo QT sull'elettrocardiogramma (ECG)
  • Sindrome del QT lungo congenita o storia familiare nota di sindrome del QT lungo
  • Brachicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto)
  • QT corretto (QTc) > 450 msec sull'ECG basale; NOTA: se l'ECG mostra un intervallo QTc superiore a 450 msec allo screening, è necessario eseguire triplicati a distanza di un minuto per confermare il reperto (dopo la sostituzione di qualsiasi squilibrio elettrolitico); se 2/3 o 3/3 degli ECG confermano il prolungamento del QT (es. intervallo QTc > 450 msec) il paziente non deve essere incluso nello studio
  • Infarto del miocardio = < 3 mesi prima dell'inizio dello studio
  • Altre cardiopatie non controllate clinicamente significative (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o ipertensione incontrollata)
  • Anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari, atriali clinicamente significative o cut-off della frazione di eiezione
  • Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 45%
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari pericolose per la vita

• - Pazienti attualmente in trattamento con forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) e trattamento che non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio; pazienti che assumono farmaci o sostanze che sono forti inibitori del CYP3A4; si sconsiglia l'uso di tutti gli azoli tranne il fluconazolo nei pazienti che richiedono un trattamento con antibiotici antimicotici; l'uso dei seguenti forti inibitori è proibito =< 7 giorni prima della registrazione

  • Inibitori forti di CYP3A4/5; > Aumento di 5 volte dei valori dell'area sotto la curva (AUC) del plasma o diminuzione della clearance superiore all'80%

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Claritromicina (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vapsol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itraconazolo (Sporanox)
    • Ketoconazolo (Nizoral)
    • Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodone (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posaconazolo (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telitromicina (Ketek)
    • Voriconazolo (Vfend)
    • Troleandomicina
    • Cobicistat
    • Tipranavir

• Assunzione di farmaci o sostanze che inducono il CYP3A4; l'uso dei seguenti induttori è vietato =< 7 giorni prima della registrazione

  • Forti induttori di CYP3A4/5; Diminuzione > 80% dell'AUC

    • Avasimibe
    • Carbamazepina (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenitoina (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampicina (Rifadin)
    • Erba di San Giovanni
    • Mitotano
    • Rifabutina
    • Fenobarbitale

  • Moderati induttori del CYP3A4/5; Diminuzione del 50-80% dell'AUC

    • Bosentan (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirina (Intelence)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcillina
    • genisteina
    • Ritonavir
    • Taliiraline
    • Tioridazina
    • Tipranavir
    • Nevirapina (Viramune)
    • Fenobarbitale (luminale)
    • Rifabutina (Mycobutin)
    • Troglitazone
• Pazienti attualmente in trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio; NOTA: i farmaci proibiti contengono farmaci che devono essere usati con cautela a causa del rischio possibile o condizionale di torsione di punta
• Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue o intervento chirurgico di bypass gastrico)
• Patologie pancreatiche acute o croniche
• Infiltrazione del sistema nervoso centrale (SNC) confermata citopatologicamente nota
• Malattia epatica acuta o cronica o grave malattia renale considerata non correlata al cancro
• Storia di un significativo disturbo emorragico congenito o acquisito non correlato al cancro
• Chirurgia maggiore =<4 settimane prima della registrazione dello studio o che non si sono ripresi da un precedente intervento chirurgico indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento
• Trattamento con altri agenti sperimentali = < 30 giorni o 5 emivite dalla registrazione
• Diagnosi di AML-M3 (o leucemia promielocitica acuta)