Midostaurin a decitabin v léčbě starších pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií a mutací FLT3

Kritéria pro zařazení:

• Nevhodný pro chemoterapii na základě hodnocení zkoušejícího nebo pacient není ochoten podstoupit intenzivní indukci podle doporučení zkoušejícího

• Neléčená, histologicky potvrzená akutní myeloidní leukémie (AML) na základě kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2008 s jedním/nebo oběma:

  • Mutace FLT3 ITD
  • Mutace FLT3 TKD
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 nebo 3
• Sérová amyláza a lipáza =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN (neplatí pro pacienty s izolovanou hyperbilirubinémií [např. Gilbertova choroba], v takovém případě by přímý bilirubin měl být =< 2 x ULN)
• Alkalická fosfatáza =< 3 x ULN
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) a sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 2 x ULN
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Ochota vrátit se na Mayo Clinic (kampus Mayo Clinic v Rochesteru) pro sledování během fáze aktivního monitorování studie
• Ochota poskytnout aspirát kostní dřeně a vzorky krve pro účely korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby

• Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; POZNÁMKA: periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)
  • sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem); POZNÁMKA: pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu

  • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

    • a) Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
    • b) Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • c) Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

  • POZNÁMKA:

    • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
    • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřené věku, vazomotorické příznaky v anamnéze) NEBO
  • Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 5 měsíců po ukončení léčby midostaurinem

  • POZNÁMKA:

    • V tomto období by neměli zplodit dítě
    • Kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodání léku semennou tekutinou
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti (jiní než pacienti související s užíváním kortikosteroidů) včetně pacientů, u kterých bylo potvrzeno, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo mají aktivní virovou hepatitidu
• nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie; pacientů s jakýmkoli jiným známým souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem (kromě karcinomu in situ), který by mohl ohrozit účast ve studii (např. nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes, chronická aktivní pankreatitida)
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Jiná aktivní malignita =< 1 rok před registrací; VÝJIMKY: nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ
• předchozí léčba specifickou chemoterapií (cytarabin, idarubicin, daunorubicin) nebo hypomethylačním lékem (decitabin nebo azacitidin) pro hematologické poruchy; VÝJIMKY: předchozí hydroxymočovina povolena; sekundární AML je povoleno

• Porucha srdeční funkce včetně některé z následujících:

  • Neschopnost monitorovat QT interval na elektrokardiogramu (EKG)
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
  • Klinicky významná klidová brachykardie (< 50 tepů za minutu)
  • Korigovaný QT (QTc) > 450 ms na výchozím EKG; POZNÁMKA: Pokud EKG ukazuje QTc interval větší než 450 ms při screeningu, měl by být proveden trojitý screening s odstupem jedné minuty pro potvrzení nálezu (po výměně jakékoli nerovnováhy elektrolytů); pokud 2/3 nebo 3/3 EKG potvrdí prodloužení QT (tj. QTc interval > 450 ms) pacient nesmí být zařazen do studie
  • Infarkt myokardu = < 3 měsíce před zahájením studie
  • Jiná klinicky významná nekontrolovaná srdeční onemocnění (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná hypertenze)
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných komorových, síňových tachyarytmií nebo cutoff ejekční frakce
  • Ejekční frakce levé komory < 45 %
  • Městnavé srdeční selhání v anamnéze vyžadující pokračující udržovací léčbu život ohrožujících komorových arytmií

• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), a léčba, kterou nelze přerušit ani přejít na jinou medikaci před zahájením studie; pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4; všechny azoly kromě flukonazolu se nedoporučuje používat u pacientů vyžadujících léčbu antifungálními antibiotiky; použití následujících silných inhibitorů je zakázáno =< 7 dní před registrací

  • Silné inhibitory CYP3A4/5; > 5násobné zvýšení hodnot plazmatické plochy pod křivkou (AUC) nebo více než 80% snížení clearance

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Klaritromycin (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itrakonazol (Sporanox)
    • Ketokonazol (Nizoral)
    • Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posakonazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telithromycin (Ketek)
    • vorikonazol (Vfend)
    • Troleandomycin
    • kobicistat
    • Tipranavir

• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou induktory CYP3A4; použití následujících induktorů je zakázáno =< 7 dní před registrací

  • Silné induktory CYP3A4/5; > 80% snížení AUC

    • Avasimibe
    • Karbamazepin (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenytoin (Dilantin, Phenytek)
    • rifampin (Rifadin)
    • třezalka tečkovaná
    • mitotan
    • rifabutin
    • fenobarbital

  • Středně silné induktory CYP3A4/5; 50-80% snížení AUC

    • Bosentan (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirin (Intelence)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcillin
    • Genistein
    • ritonavir
    • talyiraline
    • Thioridazin
    • Tipranavir
    • nevirapin (viramune)
    • Fenobarbital (Luminal)
    • Rifabutin (Mycobutin)
    • Troglitazon
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jakýmikoli léky, které mají potenciál prodloužit QT interval, a léčba nemůže být přerušena ani převedena na jinou medikaci před zahájením studie; POZNÁMKA: zakázané léky obsahují léky, které by měly být používány s opatrností kvůli možnému nebo podmíněnému riziku Torsades de Pointes
• Zhoršená gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo operace bypassu žaludku)
• Akutní nebo chronické onemocnění slinivky břišní
• Známá cytopatologicky potvrzená infiltrace centrálního nervového systému (CNS).
• Akutní nebo chronické onemocnění jater nebo závažné onemocnění ledvin považované za nesouvisející s rakovinou
• Anamnéza významné vrozené nebo získané krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou
• Velký chirurgický zákrok = < 4 týdny před registrací studie nebo kteří se nezotavili po předchozí operaci bez ohledu na dobu od operace
• Léčba jinými zkoumanými látkami = < 30 dnů nebo 5 poločasů registrace
• Diagnóza AML-M3 (nebo akutní promyelocytární leukémie)