Midostaurine et décitabine dans le traitement des patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée et d'une mutation FLT3

Critère d'intégration:

• Inapte à la chimiothérapie sur la base de l'évaluation de l'investigateur ou patient ne souhaitant pas recevoir une induction intensive comme conseillé par l'investigateur

• Leucémie aiguë myéloïde (LAM) non traitée, histologiquement confirmée selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2008 avec l'un ou l'autre/ou les deux :

  • Mutation FLT3 ITD
  • Mutation FLT3 TKD
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 ou 3
• Amylase et lipase sériques = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (ne s'applique pas aux patients présentant une hyperbilirubinémie isolée [par exemple, la maladie de Gilbert], dans ce cas, la bilirubine directe doit être =< 2 x LSN)
• Phosphatase alcaline =< 3 x LSN
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) (aspartate aminotransférase [AST]) et glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 2,5 x LSN
• Créatinine =< 2 x LSN
• Test de grossesse négatif effectué =< 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Disposé à retourner à la Mayo Clinic consentante (campus de la Mayo Clinic à Rochester), pour un suivi pendant la phase de surveillance active de l'étude
• Disposé à fournir des prélèvements de moelle osseuse et des échantillons de sang à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 3 mois après la fin du traitement

• Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; REMARQUE : l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage); REMARQUE : pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet

  • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c, ou b+c) :

    • a) Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique
    • b) Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • c) Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide

  • NOTE:

    • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude
    • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) OU
  • Hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 5 mois après l'arrêt du médicament à base de midostaurine

  • NOTE:

    • Ils ne devraient pas engendrer d'enfant pendant cette période
    • Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Patients immunodéprimés (autres que ceux liés à l'utilisation de corticostéroïdes), y compris les patients confirmés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou atteints d'une hépatite virale active
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; les patients atteints de toute autre affection médicale concomitante connue, grave et/ou non contrôlée (à l'exception du carcinome in situ), qui pourrait compromettre la participation à l'étude (par ex. infection non contrôlée, diabète non contrôlé, pancréatite chronique active)
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
• Autre tumeur maligne active =< 1 an avant l'inscription ; EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanique ou carcinome in situ du col de l'utérus
• Traitement antérieur par chimiothérapie spécifique (cytarabine, idarubicine, daunorubicine) ou médicament hypométhylant (décitabine ou azacitidine) pour un trouble hématologique ; EXCEPTIONS : hydroxyurée préalable autorisée ; L'AML secondaire est autorisée

• Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

  • Incapacité à surveiller l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG)
  • Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long
  • Brachycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute)
  • QT corrigé (QTc) > 450 msec sur l'ECG de base ; REMARQUE : si l'ECG montre un intervalle QTc supérieur à 450 ms lors du dépistage, des triples exemplaires doivent être effectués, à une minute d'intervalle pour confirmer le résultat (après remplacement de tout déséquilibre électrolytique) ; si 2/3 ou 3/3 des ECG confirment l'allongement de l'intervalle QT (c'est-à-dire intervalle QTc > 450 msecs) le patient ne doit pas être inclus dans l'essai
  • Infarctus du myocarde = < 3 mois avant le début de l'étude
  • Autre cardiopathie cliniquement significative non contrôlée (par ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive ou hypertension non contrôlée)
  • Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires, auriculaires ou de fraction d'éjection cliniquement significatives
  • Fraction d'éjection du ventricule gauche < 45 %
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant l'utilisation d'un traitement d'entretien continu pour les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles

• Patients recevant actuellement un traitement avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) et un traitement qui ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude ; les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ; tous les azoles sauf le fluconazole sont déconseillés chez les patients nécessitant un traitement avec des antibiotiques antifongiques ; l'utilisation des inhibiteurs puissants suivants est interdite =< 7 jours avant l'enregistrement

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; > Augmentation de 5 fois des valeurs de l'aire sous la courbe plasmatique (AUC) ou diminution de plus de 80 % de la clairance

    • Bocéprévir (Victrelis)
    • Clarithromycine (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itraconazole (Sporanox)
    • Kétoconazole (Nizoral)
    • Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
    • Mibéfradil
    • Néfazodone (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posaconazole (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Télaprévir (Incivek)
    • Télithromycine (Ketek)
    • Voriconazole (Vfend)
    • Troléandomycine
    • Cobicistat
    • Tipranavir

• Recevoir des médicaments ou des substances inducteurs du CYP3A4 ; l'utilisation des inducteurs suivants est interdite =< 7 jours avant l'inscription

  • Inducteurs puissants du CYP3A4/5 ; > 80 % de diminution de l'ASC

    • Avasimibe
    • Carbamazépine (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Phénytoïne (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampine (Rifadin)
    • millepertuis
    • Mitotane
    • Rifabutine
    • Phénobarbital

  • Inducteurs modérés du CYP3A4/5 ; Diminution de 50 à 80 % de l'ASC

    • Bosentan (traceur)
    • Éfavirenz (Sustiva)
    • Étravirine (Intelence)
    • Modafinil (Provigil)
    • nafcilline
    • Génistéine
    • Ritonavir
    • Talyiraline
    • Thioridazine
    • Tipranavir
    • Névirapine (Viramune)
    • Phénobarbital (Luminal)
    • Rifabutine (Mycobutine)
    • Troglitazone
• Les patients recevant actuellement un traitement avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude ; REMARQUE : les médicaments interdits contiennent des médicaments qui doivent être utilisés avec prudence en raison du risque possible ou conditionnel de torsades de pointes
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle ou pontage gastrique)
• Maladie pancréatique aiguë ou chronique
• Infiltration connue du système nerveux central (SNC) confirmée par cytopathologie
• Maladie hépatique aiguë ou chronique ou maladie rénale sévère considérée comme non liée au cancer
• Antécédents de troubles hémorragiques congénitaux ou acquis importants non liés au cancer
• Chirurgie majeure = < 4 semaines avant l'enregistrement de l'étude ou qui ne se sont pas remis d'une chirurgie antérieure, quel que soit le temps écoulé depuis la chirurgie
• Traitement avec d'autres agents expérimentaux =< 30 jours ou 5 demi-vies d'enregistrement
• Diagnostic d'AML-M3 (ou leucémie aiguë promyélocytaire)