Midostaurine en decitabine bij de behandeling van oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie en FLT3-mutatie

Inclusiecriteria:

• Ongeschikt voor chemotherapie op basis van beoordeling door de onderzoeker of patiënt niet bereid om intensieve inductie te ondergaan zoals geadviseerd door de onderzoeker

• Onbehandelde, histologisch bevestigde acute myeloïde leukemie (AML) op basis van criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2008 met een/of beide:

  • FLT3 ITD-mutatie
  • FLT3 TKD-mutatie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0, 1, 2 of 3
• Serum amylase en lipase =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (geldt niet voor patiënten met geïsoleerde hyperbilirubinemie [bijv. de ziekte van Gilbert], in dat geval moet direct bilirubine =< 2 x ULN zijn)
• Alkalische fosfatase =< 3 x ULN
• Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST]) en serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 2,5 x ULN
• Creatinine =< 2 x ULN
• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor aanmelding, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Bereid om terug te keren naar Mayo Clinic (de campus van Mayo Clinic in Rochester), voor follow-up tijdens de actieve monitoringfase van de studie
• Bereid om beenmergaspiraat en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling

• Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; OPMERKING: periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voor het nemen van de onderzoeksbehandeling; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Sterilisatie man (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening); OPMERKING: voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon

  • Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c, of b+c):

    • a) Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
    • b) Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    • c) Barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

  • OPMERKING:

    • In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de studiebehandeling nemen
    • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) OF
  • Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van drugs en gedurende 5 maanden na het stoppen met midostaurine-medicatie

  • OPMERKING:

    • Zij mogen in deze periode geen kind verwekken
    • Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren
• Immuungecompromitteerde patiënten (anders dan patiënten die verband houden met het gebruik van corticosteroïden), waaronder patiënten waarvan is bevestigd dat ze humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positief zijn of actieve virale hepatitis hebben
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; patiënten met een andere bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (behalve carcinoom in situ), die deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen (bijv. ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde diabetes, chronische actieve pancreatitis)
• Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma
• Overige actieve maligniteit =< 1 jaar voor registratie; UITZONDERINGEN: niet-melanotische huidkanker of carcinoma-in-situ van de cervix
• Eerdere behandeling met specifieke chemotherapie (cytarabine, idarubicine, daunorubicine) of hypomethylerend geneesmiddel (decitabine of azacitidine) voor een hematologische aandoening; UITZONDERINGEN: eerdere hydroxyurea toegestaan; secundaire AML is toegestaan

• Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Onvermogen om het QT-interval te controleren op een elektrocardiogram (ECG)
  • Congenitaal lang QT-syndroom of een bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
  • Klinisch significante brachycardie in rust (< 50 slagen per minuut)
  • Gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec op basislijn-ECG; OPMERKING: als het ECG een QTc-interval van meer dan 450 msec laat zien bij de screening, moeten triplo's worden uitgevoerd, met een tussenpoos van een minuut om de bevinding te bevestigen (na vervanging van een eventuele verstoring van de elektrolytenbalans); als 2/3 of 3/3 van de ECG's de QT-verlenging bevestigen (d.w.z. QTc-interval > 450 msec) mag de patiënt niet worden opgenomen in het onderzoek
  • Myocardinfarct =< 3 maanden voor aanvang studie
  • Andere klinisch significante ongecontroleerde hartaandoeningen (bijv. instabiele angina pectoris, congestief hartfalen of ongecontroleerde hypertensie)
  • Voorgeschiedenis van of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire, atriale tachyaritmieën of cutoff van de ejectiefractie
  • Linker ventrikel ejectiefractie < 45%
  • Voorgeschiedenis van congestief hartfalen waarvoor voortdurende onderhoudstherapie nodig was voor levensbedreigende ventriculaire aritmieën

• Patiënten die momenteel worden behandeld met sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-remmers en een behandeling die niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen; patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke CYP3A4-remmers zijn; het gebruik van alle azolen behalve fluconazol wordt afgeraden bij patiënten die een behandeling met schimmelwerende antibiotica nodig hebben; gebruik van de volgende sterke remmers is verboden =< 7 dagen voor registratie

  • Sterke remmers van CYP3A4/5; > 5-voudige toename van de plasma-area under the curve (AUC)-waarden of meer dan 80% afname van de klaring

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Claritromycine (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itraconazol (Sporanox)
    • Ketoconazol (Nizoral)
    • Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posaconazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telithromycine (Ketek)
    • Voriconazol (Vfend)
    • Troleandomycine
    • Cobicistat
    • Tipranavir

• Medicijnen of stoffen ontvangen die CYP3A4 induceren; gebruik van de volgende inductoren is verboden =< 7 dagen voor registratie

  • Sterke inductoren van CYP3A4/5; > 80% afname van de AUC

    • Avasimibe
    • Carbamazepine (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenytoïne (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampicine (rifadin)
    • Sint-janskruid
    • Mitotaan
    • Rifabutine
    • Fenobarbital

  • Matige inductoren van CYP3A4/5; 50-80% afname van de AUC

    • Bosentan (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirine (Intelence)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcilline
    • genisteïne
    • ritonavir
    • Talyiraline
    • Thioridazine
    • Tipranavir
    • Nevirapine (Viramune)
    • Fenobarbital (luminaal)
    • Rifabutine (Mycobutine)
    • Troglitazon
• Patiënten die momenteel worden behandeld met medicijnen die het potentieel hebben om het QT-interval te verlengen en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen; OPMERKING: verboden medicijnen bevatten medicijnen die met voorzichtigheid moeten worden gebruikt vanwege een mogelijk of voorwaardelijk risico op Torsades de Pointes
• Verminderde gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie of maagbypassoperatie)
• Acute of chronische alvleesklierziekte
• Bekende cytopathologisch bevestigde infiltratie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Acute of chronische leverziekte of ernstige nierziekte die niet gerelateerd is aan de kanker
• Geschiedenis van een significante aangeboren of verworven bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker
• Grote operatie =< 4 weken voorafgaand aan de registratie van het onderzoek of die niet zijn hersteld van een eerdere operatie, ongeacht de tijd sinds de operatie
• Behandeling met andere geneesmiddelen in onderzoek =< 30 dagen of 5 halfwaardetijden na registratie
• Diagnose van AML-M3 (of acute promyelocytische leukemie)