Midostaurin och decitabine vid behandling av äldre patienter med nydiagnostiserad akut myeloid leukemi och FLT3-mutation

Inklusionskriterier:

• Olämplig för kemoterapi baserat på utredarens bedömning eller patienten som inte är villig att få intensiv induktion enligt utredarens anvisningar

• Obehandlad, histologiskt bekräftad akut myeloid leukemi (AML) baserat på Världshälsoorganisationens (WHO) 2008 kriterier med endera/eller båda:

  • FLT3 ITD-mutation
  • FLT3 TKD-mutation
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1, 2 eller 3
• Serumamylas och lipas =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (gäller inte patienter med isolerad hyperbilirubinemi [t.ex. Gilberts sjukdom], i så fall bör direkt bilirubin vara =< 2 x ULN)
• Alkaliskt fosfatas =< 3 x ULN
• Serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) (aspartataminotransferas [AST]) och serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 2 x ULN
• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder
• Ge informerat skriftligt samtycke
• Villig att återgå till samtycke Mayo Clinic (Mayo Clinics campus i Rochester), för uppföljning under den aktiva övervakningsfasen av studien
• Villig att tillhandahålla benmärgsaspirat och blodprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 3 månader efter avslutad behandling

• Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil; OBS: periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, efter ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder)
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening); OBS: för kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern för den personen

  • Kombination av två av följande (a+b eller a+c, eller b+c):

    • a) Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1%), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel
    • b) Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller ett intrauterint system (IUS)
    • c) Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium

  • NOTERA:

    • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling
    • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) ELLER
  • Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar drog och i 5 månader efter att ha slutat med midostaurin

  • NOTERA:

    • De bör inte få barn under denna period
    • En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna
• Immunförsvagade patienter (andra än de som är relaterade till användningen av kortikosteroider) inklusive patienter som bekräftats vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) eller har aktiv viral hepatit
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; patienter med något annat känt samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd (förutom karcinom in situ), som kan äventyra deltagandet i studien (t. okontrollerad infektion, okontrollerad diabetes, kronisk aktiv pankreatit)
• Får något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen
• Annan aktiv malignitet =< 1 år före registrering; UNDANTAG: icke-melanotisk hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Tidigare behandling med specifik kemoterapi (cytarabin, idarubicin, daunorubicin) eller hypometylerande läkemedel (decitabin eller azacitidin) för en hematologisk störning; UNDANTAG: tidigare hydroxiurea tillåten; sekundär AML är tillåten

• Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

  • Oförmåga att övervaka QT-intervallet på elektrokardiogram (EKG)
  • Medfödd långt QT-syndrom eller en känd familjehistoria med långt QT-syndrom
  • Kliniskt signifikant vilobrakykardi (< 50 slag per minut)
  • Korrigerad QT (QTc) > 450 msek på baslinje-EKG; OBS: om EKG visar ett QTc-intervall som är större än 450 msek vid screening ska triplikat utföras, med en minuts mellanrum för att bekräfta fyndet (efter utbyte av eventuell elektrolytobalans); om 2/3 eller 3/3 av EKG:n bekräftar QT-förlängningen (dvs. QTc-intervall > 450 ms) får patienten inte inkluderas i prövningen
  • Hjärtinfarkt =< 3 månader innan studiestart
  • Andra kliniskt signifikanta okontrollerade hjärtsjukdomar (t.ex. instabil angina, kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni)
  • Historik av eller närvaro av kliniskt signifikanta ventrikulära, atriella takyarytmier eller ejektionsfraktion cutoff
  • Vänster kammare ejektionsfraktion < 45 %
  • Historik av kongestiv hjärtsvikt som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier

• Patienter som för närvarande får behandling med starkt cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)-hämmare och behandling som inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas; patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare av CYP3A4; alla azoler utom flukonazol avråds från att användas till patienter som behöver behandling med antimykotika; användning av följande starka hämmare är förbjuden =< 7 dagar före registrering

  • Starka hämmare av CYP3A4/5; > 5-faldig ökning av värdena för plasmaarea under kurvan (AUC) eller mer än 80 % minskning av clearance

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Klaritromycin (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itrakonazol (Sporanox)
    • Ketokonazol (Nizoral)
    • Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posakonazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telitromycin (Ketek)
    • Vorikonazol (Vfend)
    • Troleandomycin
    • Cobicistat
    • Tipranavir

• ta emot mediciner eller substanser som inducerar CYP3A4; användning av följande inducerare är förbjuden =< 7 dagar före registrering

  • Starka inducerare av CYP3A4/5; > 80 % minskning av AUC

    • Avasimibe
    • Karbamazepin (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenytoin (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampin (Rifadin)
    • Johannesört
    • Mitotan
    • Rifabutin
    • Fenobarbital

  • Måttliga inducerare av CYP3A4/5; 50-80% minskning av AUC

    • Bosentan (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirin (Intelence)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcillin
    • Genistein
    • Ritonavir
    • Talyiraline
    • Tioridazin
    • Tipranavir
    • Nevirapin (Viramune)
    • Fenobarbital (Luminal)
    • Rifabutin (Mycobutin)
    • Troglitazon
• Patienter som för närvarande får behandling med något läkemedel som har potential att förlänga QT-intervallet och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas; OBS: förbjudna mediciner innehåller droger som bör användas med försiktighet på grund av möjlig eller villkorlig risk för Torsades de Pointes
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion eller gastric bypass-operation)
• Akut eller kronisk pankreassjukdom
• Känd cytopatologiskt bekräftad infiltration av centrala nervsystemet (CNS).
• Akut eller kronisk leversjukdom eller allvarlig njursjukdom som inte anses vara relaterad till cancern
• Historik av betydande medfödd eller förvärvad blödningsstörning som inte är relaterad till cancer
• Stor operation =< 4 veckor före registrering av studien eller som inte har återhämtat sig från tidigare operation oavsett tid efter operationen
• Behandling med andra prövningsmedel =< 30 dagar eller 5 halveringstider för registrering
• Diagnos av AML-M3 (eller akut promyelocytisk leukemi)