Midostaurina e Decitabina no Tratamento de Pacientes Idosos com Leucemia Mielóide Aguda Recentemente Diagnosticada e Mutação FLT3

Critério de inclusão:

• Inadequado para quimioterapia com base na avaliação do investigador ou paciente que não deseja receber indução intensiva conforme recomendado pelo investigador

• Leucemia mielóide aguda (LMA) não tratada, histológicamente confirmada com base nos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008 com um/ou ambos:

  • Mutação FLT3 ITD
  • Mutação FLT3 TKD
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 ou 3
• Amilase e lipase séricas =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (não se aplica a pacientes com hiperbilirrubinemia isolada [por exemplo, doença de Gilbert], nesse caso a bilirrubina direta deve ser =< 2 x LSN)
• Fosfatase alcalina = < 3 x LSN
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) e glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 2,5 x LSN
• Creatinina = < 2 x LSN
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à Mayo Clinic (campus da Mayo Clinic em Rochester), para acompanhamento durante a Fase de Monitoramento Ativo do estudo
• Disposto a fornecer aspirado de medula óssea e amostras de sangue para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses após o término do tratamento

• Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito; NOTA: abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem); OBSERVAÇÃO: para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo

  • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):

    • a) Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    • b) Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • c) Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou tampa oclusiva (diafragma ou tampa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida

  • OBSERVAÇÃO:

    • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
    • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) OU
  • Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando drogas e por 5 meses após interromper a medicação com midostaurina

  • OBSERVAÇÃO:

    • Eles não devem ser pais de uma criança neste período
    • Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de impedir a liberação da droga via fluido seminal
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes imunocomprometidos (exceto aqueles relacionados ao uso de corticosteroides), incluindo pacientes confirmados como positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou com hepatite viral ativa
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; pacientes com qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada conhecida (exceto carcinoma in situ), que possa comprometer a participação no estudo (por exemplo, infecção descontrolada, diabetes descontrolada, pancreatite crônica ativa)
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Outra malignidade ativa =< 1 ano antes do registro; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero
• Tratamento prévio com quimioterapia específica (citarabina, idarrubicina, daunorrubicina) ou hipometilante (decitabina ou azacitidina) para distúrbio hematológico; EXCEÇÕES: hidroxiuréia prévia permitida; AML secundário é permitido

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Incapacidade de monitorar o intervalo QT no eletrocardiograma (ECG)
  • Síndrome do QT longo congênito ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
  • Braquicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
  • QT corrigido (QTc) > 450 ms no ECG basal; NOTA: se o ECG mostrar um intervalo QTc superior a 450 ms na triagem, triplicados devem ser realizados com um minuto de intervalo para confirmar o achado (após a substituição de qualquer desequilíbrio eletrolítico); se 2/3 ou 3/3 dos ECGs confirmarem o prolongamento do intervalo QT (i.e. intervalo QTc > 450 ms), o paciente não deve ser incluído no estudo
  • Infarto do miocárdio = < 3 meses antes do início do estudo
  • Outra doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa (p. angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada)
  • História ou presença de taquiarritmias ventriculares e atriais clinicamente significativas ou corte da fração de ejeção
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45%
  • História de insuficiência cardíaca congestiva que requer o uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida

• Pacientes atualmente recebendo tratamento com inibidores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) e tratamento que não pode ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo; pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores do CYP3A4; todos os azóis, exceto o fluconazol, são desencorajados a serem usados ​​em pacientes que necessitam de tratamento com antibióticos antifúngicos; o uso dos seguintes inibidores fortes é proibido =< 7 dias antes do registro

  • Inibidores fortes de CYP3A4/5; > Aumento de 5 vezes nos valores da área plasmática sob a curva (AUC) ou diminuição de mais de 80% na depuração

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Claritromicina (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptana (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itraconazol (Sporanox)
    • Cetoconazol (Nizoral)
    • Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodona (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posaconazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telitromicina (Ketek)
    • Voriconazol (Vfend)
    • Troleandomicina
    • Cobicistate
    • Tipranavir

• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias indutoras do CYP3A4; uso dos seguintes indutores são proibidos =< 7 dias antes do registro

  • Indutores fortes de CYP3A4/5; > 80% de redução na AUC

    • avasimibe
    • Carbamazepina (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenitoína (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampicina (Rifadin)
    • Erva de São João
    • Mitotano
    • rifabutina
    • fenobarbital

  • Indutores moderados de CYP3A4/5; 50-80% de redução na AUC

    • Bosentano (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirina (Inteligência)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcilina
    • genisteína
    • Ritonavir
    • Taliralina
    • tioridazina
    • Tipranavir
    • Nevirapina (Viramune)
    • Fenobarbital (Luminal)
    • Rifabutina (micobutina)
    • Troglitazona
• Pacientes atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo; NOTA: medicamentos proibidos contém drogas que devem ser usadas com cautela devido ao risco possível ou condicional de Torsades de Pointes
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico)
• Doença pancreática aguda ou crônica
• Infiltração do sistema nervoso central (SNC) confirmada citopatologicamente conhecida
• Doença hepática aguda ou crônica ou doença renal grave considerada não relacionada ao câncer
• História de distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer
• Grande cirurgia = < 4 semanas antes do registro do estudo ou que não se recuperaram de uma cirurgia anterior, independentemente do tempo desde a cirurgia
• Tratamento com outros agentes experimentais =< 30 dias ou 5 meias-vidas de registro
• Diagnóstico de AML-M3 (ou leucemia promielocítica aguda)