Midostaurin und Decitabin bei der Behandlung älterer Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie und FLT3-Mutation

Einschlusskriterien:

• Ungeeignet für Chemotherapie basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes oder Patient nicht bereit, eine intensive Induktion zu erhalten, wie vom Prüfarzt empfohlen

• Unbehandelte, histologisch bestätigte akute myeloische Leukämie (AML) basierend auf den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2008 mit einem/oder beiden:

  • FLT3-ITD-Mutation
  • FLT3 TKD-Mutation
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 oder 3
• Serumamylase und -lipase = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (gilt nicht für Patienten mit isolierter Hyperbilirubinämie [z. B. Gilbert-Krankheit], in diesem Fall sollte das direkte Bilirubin = < 2 x ULN sein)
• Alkalische Phosphatase = < 3 x ULN
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST]) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 2 x ULN
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab
• Bereitschaft zur Rückkehr zur zustimmenden Mayo Clinic (Campus der Mayo Clinic in Rochester) zur Nachsorge während der aktiven Überwachungsphase der Studie
• Bereit, Knochenmarksaspirate und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Monate nach Abschluss der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an

• Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt; HINWEIS: regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden, Methoden nach dem Eisprung] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening); HINWEIS: Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein

  • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

    • a) Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung
    • b) Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    • c) Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

  • NOTIZ:

    • Im Falle der Anwendung von oralen Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein
    • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) ODER
  • Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Medikaments und für 5 Monate nach Absetzen der Midostaurin-Medikamente ein Kondom

  • NOTIZ:

    • Sie sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen
    • Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Patienten mit geschwächtem Immunsystem (außer denen, die mit der Anwendung von Kortikosteroiden in Verbindung stehen), einschließlich Patienten, bei denen bestätigt wurde, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind oder eine aktive Virushepatitis haben
• unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; Patienten mit anderen bekannten gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen (außer Carcinoma in situ), die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten (z. unkontrollierte Infektion, unkontrollierter Diabetes, chronisch aktive Pankreatitis)
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Andere aktive Malignität = < 1 Jahr vor Registrierung; AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses
• Vorherige Behandlung mit spezifischer Chemotherapie (Cytarabin, Idarubicin, Daunorubicin) oder hypomethylierenden Arzneimitteln (Decitabin oder Azacitidin) für eine hämatologische Störung; AUSNAHMEN: vorheriger Hydroxyharnstoff erlaubt; sekundäre AML ist erlaubt

• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  • Unfähigkeit, das QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) zu überwachen
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom
  • Klinisch signifikante Ruhebrachykardie (< 50 Schläge pro Minute)
  • Korrigiertes QT (QTc) > 450 ms im Ausgangs-EKG; HINWEIS: Wenn das EKG beim Screening ein QTc-Intervall von mehr als 450 ms zeigt, sollten dreifach durchgeführt werden, im Abstand von einer Minute, um den Befund zu bestätigen (nach dem Ersatz eines Elektrolytungleichgewichts); wenn 2/3 oder 3/3 der EKGs die QT-Verlängerung bestätigen (d.h. QTc-Intervall > 450 ms) darf der Patient nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Myokardinfarkt = < 3 Monate vor Beginn der Studie
  • Andere klinisch signifikante unkontrollierte Herzerkrankungen (z. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck)
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären, atrialen Tachyarrhythmien oder Cutoff der Ejektionsfraktion
  • Ejektionsfraktion des linken Ventrikels < 45 %
  • Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien erfordert

• Patienten, die derzeit mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) und einer Behandlung behandelt werden, die vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden können; Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 sind; von allen Azole außer Fluconazol wird bei Patienten, die eine Behandlung mit antimykotischen Antibiotika benötigen, abgeraten; Die Verwendung der folgenden starken Inhibitoren ist verboten =< 7 Tage vor der Registrierung

  • Starke Inhibitoren von CYP3A4/5; > 5-facher Anstieg der Plasma-Fläche unter der Kurve (AUC)-Werte oder mehr als 80 % Abnahme der Clearance

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Clarithromycin (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itraconazol (Sporanox)
    • Ketoconazol (Nizoral)
    • Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posaconazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telithromycin (Ketek)
    • Voriconazol (Vfend)
    • Troleandomycin
    • Cobicistat
    • Tipranavir

• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die Induktoren von CYP3A4 sind; Die Verwendung der folgenden Induktoren ist verboten =< 7 Tage vor der Registrierung

  • Starke Induktoren von CYP3A4/5; > 80 % Abnahme der AUC

    • Avasimibe
    • Carbamazepin (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Phenytoin (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampin (Rifadin)
    • Johanniskraut
    • Mitotan
    • Rifabutin
    • Phenobarbital

  • Moderate Induktoren von CYP3A4/5; 50-80 % Abnahme der AUC

    • Bosentan (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirin (Intellekt)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcillin
    • Genistein
    • Ritonavir
    • Talyiralin
    • Thioridazin
    • Tipranavir
    • Nevirapin (Viramune)
    • Phenobarbital (Luminal)
    • Rifabutin (Mycobutin)
    • Troglitazon
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann; HINWEIS: Verbotene Medikamente enthalten Medikamente, die aufgrund des möglichen oder bedingten Risikos von Torsades de Pointes mit Vorsicht angewendet werden sollten
• Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion oder Magenbypass-Operation)
• Akute oder chronische Erkrankung der Bauchspeicheldrüse
• Bekannte zytopathologisch bestätigte Infiltration des Zentralnervensystems (ZNS).
• Akute oder chronische Lebererkrankung oder schwere Nierenerkrankung, die nicht mit dem Krebs in Verbindung gebracht wird
• Vorgeschichte einer signifikanten angeborenen oder erworbenen Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs
• Größere Operation = < 4 Wochen vor der Registrierung der Studie oder die sich von einer früheren Operation nicht erholt haben, unabhängig von der Zeit seit der Operation
• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen = < 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten nach Registrierung
• Diagnose von AML-M3 (oder akuter Promyelozytenleukämie)