Мидостаурин и децитабин в лечении пожилых пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом и мутацией FLT3

Критерии включения:

• Непригодность для химиотерапии на основании оценки исследователя или пациент не желает проходить интенсивную индукцию по рекомендации исследователя

• Нелеченый, гистологически подтвержденный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. с одним/или обоими:

  • Мутация FLT3 ITD
  • Мутация FLT3 TKD
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1, 2 или 3
• Амилаза и липаза в сыворотке = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (не относится к пациентам с изолированной гипербилирубинемией [например, болезнь Жильбера], в этом случае прямой билирубин должен быть = < 2 х ВГН)
• Щелочная фосфатаза = < 3 x ULN
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) и сывороточная глутаматпируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 2,5 x ULN
• Креатинин = < 2 х ВГН
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Дать информированное письменное согласие
• Готовы вернуться в клинику Мэйо, давшую согласие (кампус клиники Мэйо в Рочестере), для последующего наблюдения во время фазы активного мониторинга исследования.
• Готовы предоставить аспираты костного мозга и образцы крови для соответствующих исследовательских целей.

Критерий исключения:

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

• К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; ПРИМЕЧАНИЕ: периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения в рамках исследования; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга); ПРИМЕЧАНИЕ: для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

  • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c, или b+c):

    • а) Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • б) Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • в) Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

  • ПРИМЕЧАНИЕ:

    • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
    • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) ИЛИ
  • Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема наркотиков и в течение 5 месяцев после прекращения приема мидостаурина.

  • ПРИМЕЧАНИЕ:

    • Они не должны быть отцами ребенка в этот период
    • Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Пациенты с ослабленным иммунитетом (кроме тех, которые связаны с использованием кортикостероидов), включая пациентов с подтвержденным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или с активным вирусным гепатитом
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; пациенты с любым другим известным сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием (за исключением карциномы in situ), которое может поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет, хронический активный панкреатит)
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Другое активное злокачественное новообразование = < 1 года до регистрации; ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или карцинома in situ шейки матки.
• Предшествующее лечение специфической химиотерапией (цитарабин, идарубицин, даунорубицин) или гипометилирующим препаратом (децитабин или азацитидин) по поводу гематологического заболевания; ИСКЛЮЧЕНИЯ: допускается предварительное введение гидроксимочевины; вторичный ПОД разрешен

• Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  • Невозможность контролировать интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ)
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
  • Клинически значимая брахикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс на исходной ЭКГ; ПРИМЕЧАНИЕ: если ЭКГ показывает интервал QTc более 450 мс при скрининге, следует провести три повторения с интервалом в одну минуту для подтверждения результата (после восполнения любого электролитного дисбаланса); если 2/3 или 3/3 ЭКГ подтверждают удлинение интервала QT (т.е. интервал QTc > 450 мс) пациент не должен быть включен в исследование
  • Инфаркт миокарда = < 3 месяцев до начала исследования
  • Другие клинически значимые неконтролируемые заболевания сердца (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая артериальная гипертензия)
  • История или наличие клинически значимых желудочковых, предсердных тахиаритмий или отсечки фракции выброса
  • Фракция выброса левого желудочка < 45%
  • Застойная сердечная недостаточность в анамнезе, требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях.

• Пациенты, в настоящее время получающие лечение сильными ингибиторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) и лечение, которое нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата; пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4; все азолы, кроме флуконазола, не рекомендуется использовать у пациентов, нуждающихся в лечении противогрибковыми антибиотиками; использование следующих сильных ингибиторов запрещено =< 7 дней до регистрации

  • Сильные ингибиторы CYP3A4/5; > 5-кратное увеличение значений площади под кривой (AUC) в плазме или снижение клиренса более чем на 80%

    • Боцепревир (Виктрелис)
    • Кларитромицин (Биаксин, Биаксин XL)
    • Кониваптан (Ваприсол)
    • Индинавир (Криксиван)
    • Итраконазол (Споранокс)
    • Кетоконазол (Низорал)
    • Лопинавир/ритонавир (Калетра)
    • Мибефрадил
    • Нефазодон (Серзоне)
    • Нелфинавир (Вирасепт)
    • Позаконазол (ноксафил)
    • Ритонавир (Новир®, Калетра)
    • Саквинивир (Фортоваза, Инвираза)
    • Телапревир (Инцивек)
    • Телитромицин (Кетек)
    • Вориконазол (Вифенд)
    • Тролеандомицин
    • Кобицистат
    • Типранавир

• прием любых лекарственных препаратов или веществ, являющихся индукторами CYP3A4; использование следующих индукторов запрещено =< 7 дней до регистрации

  • Сильные индукторы CYP3A4/5; > 80% снижение AUC

    • авасимиб
    • Карбамазепин (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Фенитоин (Дилантин, Фенитек)
    • Рифампин (Рифадин)
    • Зверобой
    • Митотане
    • Рифабутин
    • Фенобарбитал

  • Умеренные индукторы CYP3A4/5; 50-80% снижение AUC

    • Босентан (Траклир)
    • Эфавиренц (Сустива)
    • Этравирин (Интеленс)
    • Модафинил (провигил)
    • Нафциллин
    • Генистейн
    • Ритонавир
    • Талиралин
    • тиоридазин
    • Типранавир
    • Невирапин (Вирамун)
    • Фенобарбитал (люминал)
    • Рифабутин (Микобутин)
    • Троглитазон
• Пациенты, получающие в настоящее время лечение любыми препаратами, которые могут удлинять интервал QT, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата; ПРИМЕЧАНИЕ: запрещенные лекарства содержат препараты, которые следует использовать с осторожностью из-за возможного или условного риска пируэтной тахикардии.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или операция по обходному желудочному анастомозу)
• Острое или хроническое заболевание поджелудочной железы
• Известная цитопатологически подтвержденная инфильтрация центральной нервной системы (ЦНС)
• Острое или хроническое заболевание печени или тяжелое заболевание почек, считающееся не связанным с раком
• История значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком
• Обширная операция = < 4 недель до регистрации в исследовании или те, кто не восстановился после предыдущей операции, независимо от времени, прошедшего после операции.
• Лечение другими исследуемыми агентами = < 30 дней или 5 периодов полувыведения с момента регистрации
• Диагностика ОМЛ-М3 (или острого промиелоцитарного лейкоза)