Midostaurin og Decitabine til behandling af ældre patienter med nyligt diagnosticeret akut myeloid leukæmi og FLT3-mutation

Inklusionskriterier:

• Uegnet til kemoterapi baseret på investigator vurdering eller patient ikke villig til at modtage intensiv induktion som anbefalet af investigator

• Ubehandlet, histologisk bekræftet akut myeloid leukæmi (AML) baseret på Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2008 kriterier med enten/eller begge:

  • FLT3 ITD mutation
  • FLT3 TKD mutation
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1, 2 eller 3
• Serumamylase og lipase =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (gælder ikke patienter med isoleret hyperbilirubinæmi [f.eks. Gilberts sygdom], i så fald bør direkte bilirubin være =< 2 x ULN)
• Alkalisk fosfatase =< 3 x ULN
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) og serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 2 x ULN
• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Giv informeret skriftligt samtykke
• Villig til at vende tilbage til samtykkende Mayo Clinic (Mayo Clinics campus i Rochester), for opfølgning under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen
• Villig til at levere knoglemarvsaspirat og blodprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter afsluttet behandling

• Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil; BEMÆRK: periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening); BEMÆRK: for kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne

  • Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

    • a) Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
    • b) Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • c) Barriere-præventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille

  • BEMÆRK:

    • I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i mindst 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling
    • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, anamnese med vasomotoriske symptomer) ELLER
  • Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 5 måneder efter at have stoppet med midostaurin medicin

  • BEMÆRK:

    • De bør ikke få et barn i denne periode
    • Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Immunkompromitterede patienter (bortset fra det, der er relateret til brugen af ​​kortikosteroider), herunder patienter, der er bekræftet som human immundefektvirus (HIV) positive eller har aktiv viral hepatitis
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; patienter med enhver anden kendt samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (undtagen carcinoma in-situ), som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen (f. ukontrolleret infektion, ukontrolleret diabetes, kronisk aktiv pancreatitis)
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma
• Anden aktiv malignitet =< 1 år før registrering; UNDTAGELSER: ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Tidligere behandling med specifik kemoterapi (cytarabin, idarubicin, daunorubicin) eller hypomethylerende lægemiddel (decitabin eller azacitidin) for en hæmatologisk lidelse; UNDTAGELSER: tidligere hydroxyurinstof tilladt; sekundær AML er tilladt

• Nedsat hjertefunktion, herunder et af følgende:

  • Manglende evne til at overvåge QT-intervallet på elektrokardiogram (EKG)
  • Medfødt langt QT-syndrom eller en kendt familiehistorie med langt QT-syndrom
  • Klinisk signifikant hvilebrachykardi (< 50 slag i minuttet)
  • Korrigeret QT (QTc) > 450 msek på baseline EKG; BEMÆRK: hvis EKG'et viser et QTc-interval på mere end 450 msek ved screening skal der udføres triplikater med et minuts mellemrum for at bekræfte fundet (efter udskiftning af enhver elektrolytubalance); hvis 2/3 eller 3/3 af EKG'erne bekræfter QT-forlængelsen (dvs. QTc-interval > 450 ms) må patienten ikke inkluderes i forsøget
  • Myokardieinfarkt =< 3 måneder før studiestart
  • Anden klinisk signifikant ukontrolleret hjertesygdom (f. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension)
  • Anamnese med eller tilstedeværelse af klinisk signifikant ventrikulær, atriel takyarytmi eller ejektionsfraktion cutoff
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 45 %
  • Anamnese med kongestivt hjertesvigt, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier

• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med stærk cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) hæmmere og behandling, der hverken kan seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet; patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere af CYP3A4; alle azoler undtagen fluconazol frarådes at blive brugt til patienter, der har behov for behandling med antifungale antibiotika; brug af følgende stærke hæmmere er forbudt =< 7 dage før registrering

  • Stærke hæmmere af CYP3A4/5; > 5 gange stigning i plasmaarealet under kurven (AUC) værdier eller mere end 80 % fald i clearance

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Clarithromycin (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itraconazol (Sporanox)
    • Ketoconazol (Nizoral)
    • Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (Serzone)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posaconazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telithromycin (Ketek)
    • Voriconazol (Vfend)
    • Troleandomycin
    • Cobicistat
    • Tipranavir

• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er inducere af CYP3A4; brug af følgende inducere er forbudt =< 7 dage før registrering

  • Stærke inducere af CYP3A4/5; > 80 % fald i AUC

    • Avasimibe
    • Carbamazepin (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Phenytoin (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampin (Rifadin)
    • Perikon
    • Mitotan
    • Rifabutin
    • Fenobarbital

  • Moderate inducere af CYP3A4/5; 50-80 % fald i AUC

    • Bosentan (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirin (Intelence)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcillin
    • Genistein
    • Ritonavir
    • Talyiraline
    • Thioridazin
    • Tipranavir
    • Nevirapin (Viramune)
    • Phenobarbital (Luminal)
    • Rifabutin (Mycobutin)
    • Troglitazon
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med nogen form for medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet; BEMÆRK: forbudt medicin indeholder lægemidler, der bør bruges med forsigtighed på grund af mulig eller betinget risiko for Torsades de Pointes
• Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion eller gastrisk bypass-operation)
• Akut eller kronisk bugspytkirtelsygdom
• Kendt cytopatologisk bekræftet centralnervesystem (CNS) infiltration
• Akut eller kronisk leversygdom eller alvorlig nyresygdom, der anses for ikke at være relateret til kræften
• Anamnese med betydelig medfødt eller erhvervet blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til kræft
• Større operation =< 4 uger før registrering af undersøgelsen, eller som ikke er kommet sig efter tidligere operation uanset tid siden operationen
• Behandling med andre forsøgsmidler =< 30 dage eller 5 halveringstider efter registrering
• Diagnose af AML-M3 (eller akut promyelocytisk leukæmi)