Midostaurin és decitabin újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában és FLT3 mutációban szenvedő idős betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A vizsgáló értékelése alapján alkalmatlan kemoterápiára, vagy a beteg nem hajlandó intenzív indukciót kapni a vizsgáló tanácsa szerint

• Kezeletlen, szövettanilag igazolt akut myeloid leukémia (AML) az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2008-as kritériumai alapján, egyik/vagy mindkettővel:

  • FLT3 ITD mutáció
  • FLT3 TKD mutáció
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0, 1, 2 vagy 3
• Szérum amiláz és lipáz = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (nem vonatkozik izolált hiperbilirubinémiában [pl. Gilbert-kórban] szenvedő betegekre, ebben az esetben a direkt bilirubin értékének =< 2 x ULN-nek kell lennie)
• Alkáli foszfatáz = < 3 x ULN
• Szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) (aszpartát-aminotranszferáz [AST]) és szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) (alanin-aminotranszferáz [ALT]) = < 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 2 x ULN
• Negatív terhességi tesztet végeztek =< 7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes korú nők számára
• Adjon tájékozott írásbeli hozzájárulást
• Hajlandó visszatérni a Mayo Clinic (a Mayo Clinic kampusza Rochesterben) jóváhagyásához, hogy a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában nyomon követhessék.
• Korrelatív kutatási célokra hajlandó csontvelő-aspirátumot és vérmintákat adni

Kizárási kritériumok:

• Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás során és a kezelés befejezése után 3 hónapig

• A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; MEGJEGYZÉS: az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, ovuláció utáni módszerek] és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer)
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követési hormonszint felmérés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt); MEGJEGYZÉS: a vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazektomizált férfi partnernek kell az alany egyetlen partnerének lennie

  • A következők bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):

    • a) Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás
    • b) Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
    • c) Fogamzásgátlás gátlási módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal

  • JEGYZET:

    • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
    • A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek anamnézisében) VAGY
  • Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben és 5 hónapig a midostaurin gyógyszeres kezelés abbahagyása után

  • JEGYZET:

    • Ebben az időszakban nem szabad gyermeket vállalniuk
    • Az óvszert vasectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztül történő bejutását
• Egyidejű szisztémás betegségek vagy egyéb súlyos egyidejű betegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a beteget a vizsgálatba, vagy jelentősen befolyásolnák az előírt kezelési rendek biztonságosságának és toxicitásának megfelelő értékelését
• Immunkompromittált betegek (a kortikoszteroidok használatával kapcsolatosak kivételével), beleértve azokat a betegeket, akikről igazoltan humán immunhiány vírus (HIV) pozitívak vagy aktív vírusos hepatitisben szenvednek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést; olyan betegek, akiknek bármely más ismert, egyidejűleg súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van (kivéve a karcinóma in situ), amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt (pl. kontrollálatlan fertőzés, nem kontrollált cukorbetegség, krónikus aktív hasnyálmirigy-gyulladás)
• Bármilyen más vizsgálati szer beadása, amely az elsődleges neoplazma kezelésére alkalmas
• Egyéb aktív rosszindulatú daganat =< 1 évvel a regisztráció előtt; KIVÉTELEK: nem melanotikus bőrrák vagy méhnyak in situ karcinóma
• Hematológiai rendellenesség esetén specifikus kemoterápiával (citarabin, idarubicin, daunorubicin) vagy hipometilező gyógyszerrel (decitabin vagy azacitidin) végzett korábbi kezelés; KIVÉTELEK: előzetes hidroxi-karbamid megengedett; másodlagos AML engedélyezett

• Károsodott szívműködés, beleértve a következők bármelyikét:

  • A QT-intervallum monitorozásának képtelensége az elektrokardiogramon (EKG)
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy ismert családi anamnézisben hosszú QT-szindróma
  • Klinikailag jelentős nyugalmi brachycardia (<50 ütés percenként)
  • Korrigált QT (QTc) > 450 msec az alapvonal EKG-n; MEGJEGYZÉS: ha az EKG a szűrés során 450 msec-nél nagyobb QTc-intervallumot mutat, három ismétlést kell végezni, egy perces különbséggel a lelet megerősítéséhez (bármilyen elektrolit-egyensúlyzavar pótlása után); ha az EKG-k 2/3-a vagy 3/3-a megerősíti a QT-szakasz megnyúlását (pl. QTc intervallum > 450 ms) a beteget nem szabad bevonni a vizsgálatba
  • Szívinfarktus = < 3 hónappal a vizsgálat megkezdése előtt
  • Egyéb klinikailag jelentős kontrollálatlan szívbetegség (pl. instabil angina, pangásos szívelégtelenség vagy kontrollálatlan magas vérnyomás)
  • Klinikailag jelentős kamrai, pitvari tachyarrhythmiák vagy az ejekciós frakció határértékének kórtörténete vagy jelenléte
  • A bal kamra ejekciós frakciója < 45%
  • Pangásos szívelégtelenség anamnézisében, amely folyamatos fenntartó kezelést igényel az életveszélyes kamrai aritmiák miatt

• Azok a betegek, akik jelenleg erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) gátlókkal és olyan kezelésben részesülnek, amelyet nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; olyan betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erősen gátolják a CYP3A4-et; a flukonazol kivételével az azolok alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek gombaellenes antibiotikumokkal kell kezelniük; a következő erős inhibitorok használata tilos =< 7 nappal a regisztráció előtt

  • A CYP3A4/5 erős inhibitorai; > 5-szörös növekedés a plazma görbe alatti területén (AUC) vagy több mint 80%-os clearance-csökkenés

    • Boceprevir (Victrelis)
    • Klaritromicin (Biaxin, Biaxin XL)
    • Conivaptan (Vaprisol)
    • Indinavir (Crixivan)
    • Itrakonazol (Sporanox)
    • Ketokonazol (Nizoral)
    • Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (szerzóna)
    • Nelfinavir (Viracept)
    • Posakonazol (Noxafil)
    • Ritonavir (Novir®, Kaletra)
    • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
    • Telaprevir (Incivek)
    • Telitromicin (Ketek)
    • Vorikonazol (Vfend)
    • Troleandomycin
    • Cobicistat
    • Tipranavir

• olyan gyógyszerek vagy anyagok vétele, amelyek a CYP3A4 indukálói; a következő induktorok használata tilos =< 7 nappal a regisztráció előtt

  • A CYP3A4/5 erős induktorai; > 80%-os AUC csökkenés

    • Avasimibe
    • Karbamazepin (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenitoin (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampin (Rifadin)
    • Orbáncfű
    • Mitotan
    • Rifabutin
    • Fenobarbitál

  • A CYP3A4/5 mérsékelten induktorai; Az AUC 50-80%-os csökkenése

    • Boszentán (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirin (Intelence)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcillin
    • Genistein
    • Ritonavir
    • Talyiraline
    • tioridazin
    • Tipranavir
    • Nevirapin (Viramune)
    • Fenobarbitál (Luminális)
    • Rifabutin (Mikobutin)
    • Troglitazon
• Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; MEGJEGYZÉS: a tiltott gyógyszerek olyan gyógyszereket tartalmaznak, amelyeket óvatosan kell alkalmazni a Torsades de Pointes lehetséges vagy feltételes kockázata miatt
• Károsodott gasztrointesztinális (GI) funkció vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció vagy gyomor bypass műtét)
• Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-betegség
• Ismert citopatológiailag igazolt központi idegrendszeri (CNS) infiltráció
• Akut vagy krónikus májbetegség vagy súlyos vesebetegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz
• Jelentős veleszületett vagy szerzett vérzési rendellenesség, amely nem kapcsolódik a rákhoz
• Nagy műtét = < 4 héttel a vizsgálat regisztrációja előtt, vagy akik nem gyógyultak fel korábbi műtétből, függetlenül a műtét óta eltelt időtől
• Más vizsgálati szerekkel végzett kezelés = < 30 nap vagy 5 felezési idő a regisztrációtól
• Az AML-M3 (vagy akut promielocitás leukémia) diagnózisa