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三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗在成人、幼儿和婴儿中的安全性和免疫原性研究

2020年2月25日 更新者：PATH

三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗在健康南非成人、幼儿和婴儿中的安全性和免疫原性的 I/II 期双盲、随机、安慰剂对照、年龄递减、剂量递增研究

这是一项关于注射用三价轮状病毒疫苗（P2-VP8 亚单位轮状病毒疫苗）的研究。 该研究检查了三种剂量水平的这种疫苗在健康的南非成人、幼儿和婴儿中的安全性和免疫原性。 从一个剂量水平到另一个剂量水平和下一年龄组人群的进展是基于对来自最低剂量和较大年龄组的安全性信息的评估。

主要安全假设是 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗安全且耐受性良好。 主要免疫原性假设是三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗在婴儿参与者中具有免疫原性，并且会在至少一个研究组的 60% 或更多参与者中诱导对 3 种毒株中的至少 2 种毒株的免疫反应。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

本研究中测试的 P2-VP8 疫苗由国立过敏和传染病研究所 (NIAID) 的 Taka Hoshino 博士开发。 先前测试的单价 (P[8]) 疫苗由来自人轮状病毒 Wa 株 (G1[P8]) 的细菌表达的 VP8 亚基组成。 编码破伤风毒素 P2 表位序列的脱氧核糖核酸 (DNA) 片段与 VP8 序列融合，产生了这种嵌合蛋白疫苗 (P2-VP8)。 Hoshino 博士的实验室在临床前测试中证明，当这些 VP8 蛋白与破伤风毒素的 P2 表位融合时，可显着增强免疫原性，从而发挥强大的 T 细胞辅助功能。 此外，用 P2-VP8-P[8] 嵌合蛋白对新生仔猪进行免疫接种可显着预防实验性轮状病毒胃肠炎。 基于单价 (P[8]) 疫苗的首次人体试验结果，一种三价疫苗包含来自 P[4]、P[6] 和 P[8] 毒株（DS-1、 1076 和 Wa）的开发是为了扩大对这 3 种 P 型的反应，它们共同造成了全球绝大多数疾病负担。 本研究评估了三价疫苗。

单价 (P[8]) P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗的首次临床试验是在北美 18-45 岁的成年人中进行的。 总体而言，该疫苗在所有三个剂量水平下均具有良好的耐受性，仅与轻微的短暂局部反应原性相关，并且未发现安全问题。 几乎所有疫苗接种者在接种 3 次疫苗后，通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 显示对 P2-VP8 抗原的 IgG 和 IgA 反应增加了 4 倍以上：只有一名疫苗接种者没有表现出免疫球蛋白 G (IgG) 反应（在30 µg 组）和所有疫苗接种者均表现出免疫球蛋白 A (IgA) 反应。 中和抗体反应也令人鼓舞，与接种疫苗前的水平相比，在第三次研究注射后一个月（第 84 天），所有三种剂量水平的几何平均滴度 (GMT) 均有明显增加。 对异源轮状病毒株的中和抗体反应对 P[8] 株最稳健，对 P[4] 株温和，对 P[6] 株相当有限。

单价 (P[8]) P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗的临床试验于 2014 年在南非幼儿和婴儿中启动。 该疫苗在所有三个剂量水平下总体上都具有良好的耐受性。 在幼儿和婴儿中，当报告局部反应原性时，它是短暂的，很少超过轻度，而且从不严重。 当存在时，全身反应原性也是短暂的并且通常是温和的，没有可辨别的剂量效应。 在婴儿队列测试的剂量递增阶段，由于三名参与者（两名婴儿和一名学步儿童）在疫苗接种后实验室监测中发现严重的中性粒细胞减少症，研究注射暂时暂停，但后来在安全审查后恢复委员会评估该数据不支持与研究疫苗的关系。 婴儿队列的主要血清学结果接近普遍反应，滴度显着增加，如 GMT 的平均倍数增加所示。 在接受 30 µg 剂量的婴儿中，GMT 从基线值 107 上升到接种疫苗后的值 9,583。 尽管不如 IgG 反应那么显着，但对 P2-VP8 有良好的 IgA 反应，接种 30 µg 疫苗的婴儿血清反应率超过 80%。 60 µg 剂量似乎没有提供比 30 µg 剂量更好的反应，尽管这项研究没有动力用于比较。

总之，P2-VP8 单价疫苗在健康的南非婴儿中普遍耐受良好，并且没有证据表明与较低的疫苗剂量（60 微克）相比，较高的疫苗剂量（60 微克）在血清学反应或对 Rotarix 脱落的影响方面有任何好处剂量（30 微克）。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

618

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 南非
      • Johannesburg、南非、2001
        • Shandukani Research Centre
      • Stellenbosch、南非、7505
        • Family Clinical Research Unit (FAM-CRU) Stellenbosch Univ
    • Gauteng
      • Johannesburg、Gauteng、南非、2013
        • Respiratory and Meningeal Pathogens Research Unit (RMPRU)

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1个月 至 45年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 健康成人（≥ 18 且≤ 45 岁）、幼儿（≥ 2 且≤ 3 岁）和婴儿（≥ 6 且≤ 8 周）
  • 参与者将在研究期间留在该地区
  • 有生育能力的女性不得怀孕或哺乳，并且愿意在试验期间使用适当的避孕方法。

排除标准：

  • 出现发烧或其他急性疾病
  • 同时参与另一项临床试验
  • 存在营养不良或其他全身性疾病。
  • 有早产史的婴儿（胎龄<37周）
  • 先天性腹部疾病或手术史
  • 怀疑或已知的免疫功能受损
  • 过去接种过轮状病毒疫苗的婴儿
  • 已知对疫苗的任何成分敏感
  • 过敏反应史
  • 主要的先天性或遗传缺陷
  • 不愿意遵守学习计划
  • 最近 6 个月接受过免疫球蛋白治疗或血液制品
  • 慢性免疫抑制药物史（吸入或局部类固醇除外）
  • 根据研究者的判断，任何会干扰方案或会干扰参与者遵守研究方案的能力的医疗状况。
  • 具有临床意义的筛选实验室值
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
安慰剂比较：成人：安慰剂
成人在第 0 天、第 28 天和第 56 天接受了 3 次安慰剂肌肉注射，间隔 4 周。
生物：安慰剂
氯化钠 0.9%，注射用 USP
实验性的：成人：30 微克 P2-VP8
成人在第 0、28 和 56 天接受了三次 30 µg 三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗的肌内注射，间隔 4 周。
生物：三价P2-VP8亚单位轮状病毒疫苗
由沃尔特里德陆军研究所 (WRAIR) 试点生物生产设施 (BPF) 制造和供应。 三价 P2-VP8 疫苗被配制成无菌悬浮液，每毫升吸附到氢氧化铝（磷酸盐缓冲液中每毫升 1.125 毫克铝，pH 7）中总共含有 360 微克蛋白质（每种 P 型 120 微克）。
实验性的：成人：90 微克 P2-VP8
成人在第 0、28 和 56 天接受了三次 90 µg 三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗的肌内注射，间隔 4 周。
生物：三价P2-VP8亚单位轮状病毒疫苗
由沃尔特里德陆军研究所 (WRAIR) 试点生物生产设施 (BPF) 制造和供应。 三价 P2-VP8 疫苗被配制成无菌悬浮液，每毫升吸附到氢氧化铝（磷酸盐缓冲液中每毫升 1.125 毫克铝，pH 7）中总共含有 360 微克蛋白质（每种 P 型 120 微克）。
安慰剂比较：幼儿：安慰剂
幼儿在第 0 天接受了一次肌肉注射安慰剂。
生物：安慰剂
氯化钠 0.9%，注射用 USP
实验性的：幼儿：30 微克 P2-VP8
幼儿在第 0 天接受 1 次肌内注射 30 µg 三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗。
生物：三价P2-VP8亚单位轮状病毒疫苗
由沃尔特里德陆军研究所 (WRAIR) 试点生物生产设施 (BPF) 制造和供应。 三价 P2-VP8 疫苗被配制成无菌悬浮液，每毫升吸附到氢氧化铝（磷酸盐缓冲液中每毫升 1.125 毫克铝，pH 7）中总共含有 360 微克蛋白质（每种 P 型 120 微克）。
实验性的：幼儿：90 微克 P2-VP8
幼儿在第 0 天接受 1 次肌内注射 90 µg 三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗。
生物：三价P2-VP8亚单位轮状病毒疫苗
由沃尔特里德陆军研究所 (WRAIR) 试点生物生产设施 (BPF) 制造和供应。 三价 P2-VP8 疫苗被配制成无菌悬浮液，每毫升吸附到氢氧化铝（磷酸盐缓冲液中每毫升 1.125 毫克铝，pH 7）中总共含有 360 微克蛋白质（每种 P 型 120 微克）。
安慰剂比较：婴儿：安慰剂
在第 0、28 和 56 天，婴儿接受了 3 次安慰剂肌肉注射，间隔 4 周。
生物：安慰剂
氯化钠 0.9%，注射用 USP
实验性的：婴儿：15 微克 P2-VP8
婴儿在第 0、28 和 56 天接受了三次 15 µg 三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗的肌内注射，间隔 4 周。
生物：三价P2-VP8亚单位轮状病毒疫苗
由沃尔特里德陆军研究所 (WRAIR) 试点生物生产设施 (BPF) 制造和供应。 三价 P2-VP8 疫苗被配制成无菌悬浮液，每毫升吸附到氢氧化铝（磷酸盐缓冲液中每毫升 1.125 毫克铝，pH 7）中总共含有 360 微克蛋白质（每种 P 型 120 微克）。
实验性的：婴儿：30 微克 P2-VP8
在第 0 天、第 28 天和第 56 天，婴儿接受了 3 次肌内注射 30 µg 三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗，间隔 4 周。
生物：三价P2-VP8亚单位轮状病毒疫苗
由沃尔特里德陆军研究所 (WRAIR) 试点生物生产设施 (BPF) 制造和供应。 三价 P2-VP8 疫苗被配制成无菌悬浮液，每毫升吸附到氢氧化铝（磷酸盐缓冲液中每毫升 1.125 毫克铝，pH 7）中总共含有 360 微克蛋白质（每种 P 型 120 微克）。
实验性的：婴儿：90 微克 P2-VP8
在第 0 天、第 28 天和第 56 天，婴儿接受了 90 µg 三价 P2-VP8 亚基轮状病毒疫苗的三次肌内注射，间隔四个星期。
生物：三价P2-VP8亚单位轮状病毒疫苗
由沃尔特里德陆军研究所 (WRAIR) 试点生物生产设施 (BPF) 制造和供应。 三价 P2-VP8 疫苗被配制成无菌悬浮液，每毫升吸附到氢氧化铝（磷酸盐缓冲液中每毫升 1.125 毫克铝，pH 7）中总共含有 360 微克蛋白质（每种 P 型 120 微克）。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
接种任何疫苗后 28 天内出现不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：任何疫苗接种后最多 28 天（幼儿最多 28 天，婴儿和成人最多 84 天）

任何研究注射后 7 天后出现的任何症状都被记录为不良事件。 严重不良事件 (SAE) 是指研究药物首次给药后发生的导致以下任何结果的任何事件：

  1. 死亡
  2. 危及生命的不良事件
  3. 住院治疗或现有住院治疗的延长
  4. 持续或显着丧失能力或严重破坏进行正常生活功能的能力
  5. 先天性异常或出生缺陷
  6. 可能不会导致上述结果之一但可能危害研究参与者的健康或需要医疗或手术干预以防止上述结果之一的重要医疗事件。

不良事件的严重程度从轻度（1 级）到危及生命（4 级）。

与研究药物相关的 AE 是指现场调查员认为研究药物有可能引起事件的那些事件。
任何疫苗接种后最多 28 天（幼儿最多 28 天，婴儿和成人最多 84 天）
接种后 7 天内出现局部或全身反应的参与者人数
大体时间：每次接种后 7 天

每次注射后评估 7 天的反应原性数据（征求的体征或症状）。 参与者和父母被指示评估和记录每日局部反应（注射部位疼痛/压痛、发红、肿胀、瘙痒），以及全身体征和症状（成人发烧、头痛、呕吐、恶心、疲劳、寒战和肌痛；以及发烧、呕吐、食欲下降、易怒以及幼儿和婴儿的活动减少）在参与者的记忆帮助中。 反应按从轻微（1 级）到危及生命（4 级）的等级分级。

报告了经历过任何局部或全身反应的参与者总数。 等级基于每个参与者的最大严重程度。
每次接种后 7 天
第三次接种疫苗后 4 周具有抗 P2-VP8 免疫球蛋白 G (IgG) 血清反应的婴儿人数，按疫苗抗原
大体时间：第84天
血清反应定义为基线和第三次注射后 28 天（第 84 天）之间抗体滴度升高四倍或更高。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测量并针对母体 IgG 抗体的衰减进行调整。 估计的母体抗体半衰期来源于组合婴儿队列中安慰剂接受者的 Log2 转换滴度的线性回归。
第84天
第三次接种疫苗后 4 周出现抗 P2-VP8 免疫球蛋白 A (IgA) 血清反应的婴儿人数，按疫苗抗原分类
大体时间：第84天
血清反应定义为基线和最后一次注射后 28 天（第 84 天）之间抗体滴度升高四倍或更高。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对整个病毒裂解物进行测量。
第84天
对每种轮状病毒株进行第三次疫苗接种后 4 周具有中和抗体反应的婴儿数量
大体时间：第84天
中和抗体反应定义为基线和最后一次注射后 28 天（第 84 天）之间抗体滴度升高≥ 2.7 倍。 使用经过验证的测定法测量三种轮状病毒株（Wa、DS-1 和 1076）的中和抗体，这三种轮状病毒株是疫苗抗原的来源。 对于婴儿，抗体滴度根据母体抗体的衰减进行调整。
第84天
婴儿抗 P2-VP8 免疫球蛋白 G (IgG) 几何平均滴度，按疫苗抗原
大体时间：基线和第 56 天（疫苗接种前）和第 84 天
在基线、第二次注射后 28 天（接种疫苗前第 56 天；次要结果）和第三次也是最后一次注射后 28 天（第 84 天；主要结果）时通过 ELISA 测量。
基线和第 56 天（疫苗接种前）和第 84 天
婴儿抗 P2-VP8 免疫球蛋白 A (IgA) 几何平均滴度，按疫苗抗原
大体时间：基线和第 56 天（疫苗接种前）和第 84 天
在基线、第二次注射后 28 天（接种疫苗前第 56 天；次要结果）和第三次也是最后一次注射后 28 天（第 84 天；主要结果）时通过 ELISA 测量。
基线和第 56 天（疫苗接种前）和第 84 天
婴儿轮状病毒株中和抗体的几何平均滴度
大体时间：基线和第 56 天（疫苗接种前）和第 84 天
在基线和第二次注射后 28 天（接种疫苗前第 56 天；次要结果）和第三次注射后测量三种轮状病毒株（Wa、DS-1 和 1076）中每种疫苗抗原的中和抗体（第 84 天；主要结果）。
基线和第 56 天（疫苗接种前）和第 84 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
在整个研究期间经历不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：最后一次注射后最多 6 个月（成人和婴儿 224 天；幼儿 168 天）

任何研究注射后 7 天后出现的任何症状都被记录为不良事件。 严重不良事件 (SAE) 是指研究药物首次给药后发生的导致以下任何结果的任何事件：

  • 死亡 - 危及生命的 AE
  • 住院治疗或现有住院治疗的延长
  • 持续或显着丧失能力或严重破坏进行正常生活功能的能力
  • 先天性异常或出生缺陷
  • 可能不会导致上述结果之一但可能危及研究参与者的健康或需要医疗或手术干预以防止上述严重事件定义中列出的结果之一的重要医疗事件。

与研究药物相关的 AE 是指现场调查员认为研究药物有可能引起事件的那些事件。
最后一次注射后最多 6 个月（成人和婴儿 224 天；幼儿 168 天）
第二次接种疫苗后 4 周具有抗 P2-VP8 免疫球蛋白 G (IgG) 血清反应的婴儿人数，按疫苗抗原
大体时间：第 56 天，疫苗接种前
血清反应定义为基线和第二次注射后 28 天（第 56 天）之间抗体滴度升高四倍或更高。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测量并针对母体抗体的衰减进行调整。 估计的母体抗体半衰期来源于组合婴儿队列中安慰剂接受者的 Log2 转换滴度的线性回归。
第 56 天，疫苗接种前
第二次接种疫苗后 4 周具有抗 P2-VP8 免疫球蛋白 A (IgA) 血清反应的婴儿人数，按疫苗抗原
大体时间：第 56 天，疫苗接种前
血清反应定义为基线和第二次注射后 28 天（第 56 天）之间抗体滴度升高四倍或更高。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对整个病毒裂解物进行测量。
第 56 天，疫苗接种前
第二次接种后 4 周出现中和抗体反应的婴儿人数
大体时间：第 56 天，疫苗接种前
中和抗体反应定义为基线和第二次注射后 28 天（第 56 天）之间抗体滴度升高≥ 2.7 倍。 使用经过验证的测定法测量三种轮状病毒株（Wa、DS-1 和 1076）的中和抗体，这三种轮状病毒株是疫苗抗原的来源。 对于婴儿，抗体滴度根据母体抗体的衰减进行调整。
第 56 天，疫苗接种前
具有抗 P2-VP8 免疫球蛋白 G (IgG) 血清反应的成人和幼儿人数，按疫苗抗原分类
大体时间：成人第 84 天；幼儿第 28 天
血清反应定义为基线和最后一次注射后 28 天（成人第 84 天和幼儿第 28 天）之间 IgG 抗体滴度升高四倍或更高。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测量。
成人第 84 天；幼儿第 28 天
具有抗 P2-VP8 免疫球蛋白 A (IgA) 血清反应的成人和幼儿人数，按疫苗抗原分类
大体时间：成人第 84 天；幼儿第 28 天
血清反应定义为基线和最后一次注射后 28 天（成人第 84 天和幼儿第 28 天）之间 IgA 抗体滴度升高四倍或更高。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测量。
成人第 84 天；幼儿第 28 天
对每种轮状病毒毒株产生中和抗体反应的成人和幼儿人数
大体时间：成人第 84 天；幼儿第 28 天
中和抗体反应被定义为在基线和最后一次注射后 28 天（成人第 84 天和幼儿第 28 天）之间抗体滴度升高 ≥ 2.7 倍，这三种轮状病毒株均来自疫苗抗原（ Wa、DS-1 和 1076）。
成人第 84 天；幼儿第 28 天
成人和幼儿的抗 P2-VP8 免疫球蛋白 G (IgG) 几何平均滴度，按疫苗抗原
大体时间：幼儿的基线和第 28 天或成人的第 84 天
在基线和最后一次注射后 28 天（成人第 84 天；幼儿第 28 天）测量。
幼儿的基线和第 28 天或成人的第 84 天
成人和幼儿的抗 P2-VP8 免疫球蛋白 A (IgA) 几何平均滴度，按疫苗抗原
大体时间：幼儿的基线和第 28 天或成人的第 84 天
在基线和最后一次注射后 28 天（成人第 84 天；幼儿第 28 天）测量。
幼儿的基线和第 28 天或成人的第 84 天
成人和幼儿轮状病毒株中和抗体的几何平均滴度
大体时间：幼儿的基线和第 28 天或成人的第 84 天
在基线和最后一次注射后 28 天（成人第 84 天；幼儿第 28 天）测量。
幼儿的基线和第 28 天或成人的第 84 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

PATH

合作者

The Emmes Company, LLC

调查人员

  • 学习椅：Michelle Groom, MBBCh、Chris Hani Baragwanath Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年2月15日

初级完成 (实际的)

2017年9月1日

研究完成 (实际的)

2017年12月22日

研究注册日期

首次提交

2016年1月4日

首先提交符合 QC 标准的

2016年1月5日

首次发布 (估计)

2016年1月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年3月10日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年2月25日

最后验证

2019年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他研究编号

  • VAC-041

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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