Estudo de Segurança e Imunogenicidade da Vacina Trivalente P2-VP8 Subunidade Rotavírus em Adultos, Crianças e Lactentes

A vacina P2-VP8 testada neste estudo foi desenvolvida pelo Dr. Taka Hoshino no Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID). A vacina monovalente (P[8]) testada anteriormente consistia na subunidade VP8 expressa por bactérias da cepa Wa de rotavírus humano (G1[P8]). Um segmento de ácido desoxirribonucleico (DNA) que codifica a sequência do epítopo P2 da toxina do tétano foi fundido à sequência VP8, resultando nesta vacina de proteína quimérica (P2-VP8). O laboratório do Dr. Hoshino demonstrou em testes pré-clínicos que a imunogenicidade dessas proteínas VP8 pode ser significativamente aumentada quando fundidas com o epítopo P2 da toxina do tétano, que exerce uma forte função auxiliar das células T. Além disso, a imunização de leitões recém-nascidos com uma proteína quimérica P2-VP8-P[8] conferiu proteção significativa contra a gastroenterite experimental por rotavírus. Com base nos resultados do primeiro teste inicial em humanos da vacina monovalente (P[8]), uma vacina trivalente que inclui antígenos das cepas P[4], P[6] e P[8] (DS-1, 1076 e Wa, respectivamente) foi desenvolvido para ampliar as respostas para esses 3 tipos P, que juntos são responsáveis ​​pela grande maioria da carga global de doenças. A vacina trivalente foi avaliada neste estudo.

O primeiro teste clínico da vacina monovalente (P[8]) P2-VP8 contra o rotavírus foi realizado em adultos de 18 a 45 anos na América do Norte. No geral, a vacina foi bem tolerada em todos os três níveis de dose, foi associada apenas a reatogenicidade local transitória leve e nenhuma preocupação de segurança foi identificada. Quase todos os receptores de vacina demonstraram um aumento de mais de 4 vezes na resposta IgG e IgA ao antígeno P2-VP8 por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) após três vacinações: apenas um receptor de vacina não demonstrou uma resposta de imunoglobulina G (IgG) (em o grupo de 30 µg) e todos os receptores de vacina demonstraram respostas de imunoglobulina A (IgA). As respostas de anticorpos neutralizantes também foram encorajadoras, com claros aumentos nos títulos médios geométricos (GMTs) para todos os três níveis de dose um mês após a terceira injeção do estudo (Dia 84) em comparação com os níveis pré-vacinação. As respostas de anticorpos neutralizantes para cepas heterólogas de rotavírus foram mais robustas para as cepas P[8], moderadas para a cepa P[4] e bastante limitadas para a cepa P[6].

Os testes clínicos da vacina monovalente (P[8]) da subunidade P2-VP8 contra o rotavírus foram iniciados em crianças e bebês sul-africanos em 2014. A vacina foi geralmente bem tolerada em todos os três níveis de dose. Tanto em crianças quanto em lactentes, quando a reatogenicidade local foi relatada, ela foi transitória, raramente maior do que leve e nunca grave. Quando presente, a reatogenicidade sistêmica também foi transitória e geralmente leve, sem efeito de dose perceptível. Na fase de escalonamento de dose do teste nas coortes infantis, as injeções do estudo foram interrompidas temporariamente devido a achados de neutropenia grave no monitoramento laboratorial pós-vacinação em três participantes (dois bebês e uma criança pequena), mas foram retomadas posteriormente após a Revisão de Segurança O Comitê avaliou que os dados não suportavam a relação com a vacina do estudo. Os resultados primários da sorologia nas coortes infantis foram próximos das respostas universais, com aumentos substanciais no título, conforme demonstrado pelo aumento médio de vezes no GMT. Em lactentes que receberam a dose de 30 µg, o GMT aumentou de um valor basal de 107 para um valor pós-vacinação de 9.583. Embora não tão dramáticas quanto as respostas de IgG, houve boas respostas de IgA para P2-VP8, com taxa de sororresposta acima de 80% em lactentes recebendo 30 µg de vacina. A dose de 60 µg não pareceu fornecer uma resposta melhor do que a dose de 30 µg, embora este estudo não tenha poder para essa comparação.

Em resumo, a vacina monovalente P2-VP8 foi geralmente bem tolerada em lactentes sul-africanos saudáveis, e não houve evidência de que a dose mais alta da vacina (60 µg) fornecesse qualquer benefício nas respostas sorológicas ou impacto na eliminação de Rotarix em comparação com a vacina mais baixa dose (30 µg).