胎盘疟疾候选疫苗 PAMVAC 各种佐剂的安全性和免疫原性 (PAMVAC)

第一阶段，交错，双中心，剂量递增试验。 试验将分两个阶段进行。 第一个在德国（第一个在人和剂量递增中），第二个在目标组的疟疾流行区（随机、对照、剂量探索）。

首先，在德国，健康、未感染过疟疾的成年人将在男性中使用辅以 Alhydrogel、GLA-SE 和 GLA-LSQ 的 PAMVAC，每次注射剂量从 20 μg 增加到 50 μg（第 1 阶段）。

随后，PAMVAC 将以 50 和 100 μg 的剂量给予贝宁健康的、终生暴露于疟疾的未生育妇女，并辅以 Alhydrogel 和 GLA-SE（第 2 阶段）。

PAMVAC 疫苗是一种基于 VAR2CSA 蛋白的疫苗，旨在保护胎儿和母亲免受妊娠期间胎盘疟疾的不利影响。 由于人胎盘中寄生虫蛋白 VAR2CSA 和 CSA 之间的相互作用是胎盘疟疾发病机制中的关键因素，因此疫苗应引出阻止 VAR2CSA 与 CSA 结合的免疫球蛋白类型。 VAR2CSA 蛋白 (ID1-ID2a) 的一个小亚基已被选为 PAMVAC 疫苗抗原。 在动物模型中，用重组 PAMVAC 抗原免疫诱导的 IgG 能够在体外抑制同源寄生虫感染的红细胞粘附到 CSA。

这三种佐剂是 Alhydrogel，一种在该试验中广泛用作佐剂的氢氧化铝凝胶； GLA-SE 和 GLA-LSQ，具有强免疫刺激作用的合成 TLR-4 激动剂，配制在稳定的水包油乳液 (SE) 中或与 QS-21（源自皂树的皂苷）一起作为脂质体（LSQ）。

在贝宁，一组将接受安慰剂对照（生理盐水）。 安慰剂、PAMVAC+Alhydrogel 或 PAMVAC+GLA-SE 的分配将是随机的，试验团队和参与者将对他们的分配保持盲态（双盲）。

所有参与者（第 1+2 阶段）将每 4 周接受 3 次肌肉注射。

每次剂量递增都取决于独立安全监测委员会 (SMB) 的积极安全评估和申办者的批准。 每个 PAMVAC-佐剂组合中的一个个体将作为哨兵。 哨兵将比其他人早一天注射。

1A-3A 组和 4A-6A 组的首次免疫之间至少间隔 4 周。

1A 组（n = 3）- 20 µg PAMVAC+Alhydrogel 2A 组（n = 3）- 20 µg PAMVAC+GLA-SE 3A 组（n = 3）- 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ 4A 组（n = 9） - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel 组 5A（n = 9） - 50 µg PAMVAC+GLA-SE 组 6A（n = 9） - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ

在 SMB 在 4A-6A 组中首次给药后进行安全评估并获得申办者批准后，将启动第 2 阶段（在贝宁）。 在这里，PAMVAC 的目标人群（疟疾流行地区健康的未怀孕妇女）将接种疫苗。 在 SMB 审查和批准后，1B-2B 组和对照组 5B 组的一半受试者将接受疫苗接种。 分配到 1B、2B 和 5B 组的一名参与者将至少在该组其他人前一天接受第一次免疫接种。

1B 组（n=9）- 50 µg PAMVAC+Alhydrogel 2B 组（n=9）- 50 µg PAMVAC+GLA-SE 3B 组（n=3）- 100 µg PAMVAC+Alhydrogel 4B 组（n=3）- 100 µg PAMVAC+GLA-SE 组 5B (n=6) - 安慰剂（生理盐水）

1B-2B 组和 3B-4B 组与对照组 5B 的其余受试者之间将间隔 4 周，以便 SMB 进行安全评估。 在这里，将使用与低剂量相同的前哨疫苗接种系统；分配到 3B、4B 和 5B 组的一名参与者将至少在该组其他人前一天接受第一次免疫接种。