Veiligheid en immunogeniciteit van de kandidaat voor het placenta-malariavaccin PAMVAC met verschillende adjuvans (PAMVAC)

Fase 1, gespreide, dosis-escalatiestudie in twee centra. De proef zal in twee fasen worden uitgevoerd. De eerste in Duitsland (eerst bij de mens en dosisescalatie) en de tweede in een malaria-endemisch gebied in de doelgroep (gerandomiseerd, gecontroleerd, dose-finding).

Eerst bij de mens zal toediening en dosisverhoging van 20 naar 50 μg per injectie van PAMVAC met adjuvans met Alhydrogel, GLA-SE en GLA-LSQ worden gedaan bij gezonde, malaria-naïeve volwassenen in Duitsland (fase 1).

Vervolgens zal PAMVAC worden toegediend aan gezonde, levenslang aan malaria blootgestelde nulligravid-vrouwen in Benin in doses van 50 en 100 μg, met als adjuvans Alhydrogel en GLA-SE (fase 2).

Het PAMVAC-vaccin is een VAR2CSA-vaccin op basis van eiwitten, met als doel de foetus en de moeder te beschermen tegen de nadelige effecten van placentale malaria tijdens de zwangerschap. Aangezien de interactie tussen het parasitaire eiwit VAR2CSA en CSA in de menselijke placenta een sleutelelement is in de pathogenese van placentale malaria, zou een vaccin het type immunoglobulinen moeten opwekken dat de binding van VAR2CSA aan CSA blokkeert. Een kleine subeenheid van het VAR2CSA-eiwit (ID1-ID2a) is geselecteerd als het PAMVAC-vaccinantigeen. In diermodellen zijn IgG's geïnduceerd door immunisatie met het recombinante PAMVAC-antigeen in staat homologe parasiet-geïnfecteerde erytrocytadhesie aan CSA in vitro te remmen.

De drie adjuvantia zijn Alhydrogel, een aluminiumhydroxidegel die veel wordt gebruikt als adjuvans in deze proef; GLA-SE en GLA-LSQ, synthetische TLR-4-agonisten met een sterk immuunstimulerend effect geformuleerd in een stabiele olie-in-water-emulsie (SE) of samen met QS-21 (saponine afgeleid van de Quillaja saponaria-boom) als liposoom (LSQ).

In Benin krijgt één groep een placebocontrole (fysiologische zoutoplossing). Toewijzing aan placebo, PAMVAC+Alhydrogel of PAMVAC+GLA-SE, zal gerandomiseerd zijn en zowel het onderzoeksteam als de deelnemers zullen blind (dubbelblind) worden gehouden voor hun toewijzing.

Alle deelnemers (fase 1+2) krijgen drie intramusculaire injecties met tussenpozen van vier weken.

Elke dosisescalatie is afhankelijk van een positieve veiligheidsbeoordeling door een onafhankelijke Safety Monitoring Board (SMB) en goedkeuring van de sponsor. Eén individu van elke combinatie van PAMVAC en adjuvans zal dienen als schildwacht. De schildwacht wordt een dag voor de rest van de groep geïnjecteerd.

Tussen de eerste immunisatie van Groep 1A-3A en Groep 4A-6A zal minimaal 4 weken verstrijken.

Groep 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Groep 2A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-SE Groep 3A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Groep 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Groep 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Groep 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ

Na veiligheidsbeoordeling door de SMB na de eerste dosis in Groepen 4A-6A en goedkeuring door de sponsor, zal Fase 2 (in Benin) worden gestart. Hier zal de doelgroep van PAMVAC (gezonde nulligravid vrouwen in een malaria-endemisch gebied) gevaccineerd worden. Na SMB-beoordeling en goedkeuring door de sponsor zullen Groepen 1B-2B en de helft van de proefpersonen van controlegroep 5B vaccinaties ontvangen. Eén deelnemer die is ingedeeld in groep 1B, 2B en 5B krijgt de eerste vaccinatie minimaal een dag eerder dan de rest van de groep.

Groep 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Groep 2B (n=9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Groep 3B (n=3) - 100 µg PAMVAC+Alhydrogel Groep 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Groep 5B (n=6) - Placebo (fysiologische zoutoplossing)

Er zal een spreiding van 4 weken zijn tussen Groep 1B-2B en Groep 3B-4B en de resterende proefpersonen van de controlegroep 5B om veiligheidsevaluatie door het SMB mogelijk te maken. Hierbij wordt hetzelfde systeem van peilstationvaccinatie gebruikt als bij de lagere dosis; één deelnemer ingedeeld in groep 3B, 4B en 5B krijgt de eerste vaccinatie minimaal één dag eerder dan de rest van de groep.