Segurança e Imunogenicidade do Candidato à Vacina Contra a Malária Placentária PAMVAC Adjuvado de Várias Formas (PAMVAC)

Fase 1, estudo escalonado, de dois centros, escalonamento de dose. O julgamento será realizado em duas etapas. O primeiro na Alemanha (primeiro no homem e escalonamento de dose) e o segundo em uma área endêmica de malária no grupo alvo (randomizado, controlado, determinação de dose).

A primeira administração no homem e o escalonamento da dose de 20 para 50 μg por injeção de PAMVAC adjuvante com Alhydrogel, GLA-SE e GLA-LSQ serão feitos em adultos saudáveis, virgens de malária na Alemanha (Estágio 1).

Subsequentemente, o PAMVAC será administrado a mulheres nuligrávidas saudáveis, expostas à malária ao longo da vida em Benin, em doses de 50 e 100 μg, adjuvadas com Alhydrogel e GLA-SE (Fase 2).

A vacina PAMVAC é uma vacina à base de proteína VAR2CSA, com o objetivo de proteger o feto e a mãe contra os efeitos adversos da malária placentária durante a gravidez. Como a interação entre a proteína do parasita VAR2CSA e CSA na placenta humana é um elemento-chave na patogênese da malária placentária, uma vacina deve provocar o tipo de imunoglobulina que bloqueia a ligação de VAR2CSA ao CSA. Uma pequena subunidade da proteína VAR2CSA (ID1-ID2a) foi selecionada como o antígeno da vacina PAMVAC. Em modelos animais, as IgGs induzidas por imunização com o antígeno PAMVAC recombinante são capazes de inibir a adesão de eritrócitos infectados por parasitas homólogos à CSA in vitro.

Os três adjuvantes são Alhydrogel, um gel de hidróxido de alumínio amplamente utilizado como adjuvante neste ensaio; GLA-SE e GLA-LSQ, agonistas sintéticos de TLR-4 com forte efeito imunoestimulante, formulados em uma emulsão estável de óleo em água (SE) ou em conjunto com QS-21 (saponina derivada da árvore Quillaja saponaria) como lipossoma (LSQ).

No Benin, um grupo receberá um controle placebo (soro fisiológico). A alocação para placebo, PAMVAC+Alhydrogel ou PAMVAC+GLA-SE, será randomizada e a equipe do estudo, bem como os participantes, serão mantidos cegos (duplo-cego) para sua alocação.

Todos os participantes (Estágio 1+2) receberão três injeções intramusculares em intervalos de quatro semanas.

Cada escalonamento de dose está condicionado a uma avaliação de segurança positiva por um Conselho de Monitoramento de Segurança (SMB) independente e aprovação do patrocinador. Um indivíduo de cada combinação PAMVAC-adjuvante servirá como sentinela. A sentinela será injetada um dia antes do resto do grupo.

Haverá um intervalo mínimo de 4 semanas entre a primeira imunização dos Grupos 1A-3A e Grupos 4A-6A.

Grupo 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupo 2A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-SE Grupo 3A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Grupo 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupo 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Grupo 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ

Após a avaliação de segurança pelo SMB após a primeira dose nos Grupos 4A-6A e aprovação do patrocinador, o Estágio 2 (em Benin) será iniciado. Aqui, a população-alvo do PAMVAC (mulheres nuligrávidas saudáveis ​​em uma área endêmica de malária) será vacinada. Após a revisão e aprovação do SMB pelo patrocinador dos Grupos 1B-2B e metade dos indivíduos do Grupo de controle 5B receberão as vacinas. Um participante alocado no grupo 1B, 2B e 5B receberá a primeira imunização pelo menos um dia antes do restante do grupo.

Grupo 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupo 2B (n=9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Grupo 3B (n=3) - 100 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupo 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Grupo 5B (n=6) - Placebo (solução salina fisiológica)

Haverá um escalonamento de 4 semanas entre os Grupos 1B-2B e Grupo 3B-4B e os demais sujeitos do Grupo 5B de controle para permitir a avaliação de segurança pelo SMB. Aqui, será utilizado o mesmo sistema de vacinação sentinela da dose mais baixa; um participante alocado no grupo 3B, 4B e 5B receberá a primeira imunização pelo menos um dia antes do restante do grupo.