Sikkerhed og immunogenicitet af placenta malariavaccinekandidat PAMVAC forskelligt adjuveret (PAMVAC)

Fase 1, forskudt, to-center, dosis-eskaleringsforsøg. Retssagen vil blive gennemført i to faser. Den første i Tyskland (først i mennesket og dosiseskalering) og den anden i et malaria-endemisk område i målgruppen (randomiseret, kontrolleret, dosis-finding).

Først i menneskelig administration og dosiseskalering fra 20 til 50 μg pr. injektion af PAMVAC adjuveret med Alhydrogel, GLA-SE og GLA-LSQ vil blive udført hos raske, malaria-naive voksne i Tyskland (stadie 1).

Efterfølgende vil PAMVAC blive administreret til raske, livslange malaria-eksponerede nulligravide kvinder i Benin i doser på 50 og 100 μg, adjuveret med Alhydrogel og GLA-SE (stadie 2).

PAMVAC-vaccinen er en VAR2CSA-proteinbaseret vaccine, der har til formål at beskytte foster og mor mod de negative virkninger af placenta malaria under graviditet. Da interaktionen mellem parasitproteinet VAR2CSA og CSA i den humane placenta er et nøgleelement i patogenesen af ​​placental malaria, bør en vaccine fremkalde den type immunglobuliner, der blokerer bindingen af ​​VAR2CSA til CSA. En lille underenhed af VAR2CSA-proteinet (ID1-ID2a) er blevet udvalgt som PAMVAC-vaccineantigenet. I dyremodeller er IgG'er induceret ved immunisering med det rekombinante PAMVAC-antigen i stand til at inhibere homolog parasit-inficeret erytrocytadhæsion til CSA in vitro.

De tre adjuvanser er Alhydrogel, en aluminiumhydroxidgel, der i vid udstrækning anvendes som adjuvans i dette forsøg; GLA-SE og GLA-LSQ, syntetiske TLR-4-agonister med en stærk immunstimulerende effekt formuleret enten i en stabil olie-i-vand-emulsion (SE) eller sammen med QS-21 (Saponin afledt af Quillaja saponaria-træet) som liposom (LSQ).

I Benin vil en gruppe modtage en placebokontrol (fysiologisk saltvand). Allokering til placebo, PAMVAC+Alhydrogel eller PAMVAC+GLA-SE, vil blive randomiseret, og forsøgsholdet såvel som deltagerne holdes blinde (dobbeltblindede) over for deres tildeling.

Alle deltagere (trin 1+2) vil modtage tre intramuskulære injektioner med fire ugers intervaller.

Hver dosiseskalering er betinget af en positiv sikkerhedsvurdering af et uafhængigt sikkerhedsovervågningsråd (SMB) og sponsorgodkendelse. Et individ af hver PAMVAC-adjuvanskombination vil tjene som vagtpost. Sentinelen vil blive injiceret en dag før resten af ​​gruppen.

Der vil være minimum 4 ugers forskydning mellem den første immunisering af gruppe 1A-3A og gruppe 4A-6A.

Gruppe 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 2A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 3A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Gruppe 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel gruppe 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE gruppe 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ

Efter sikkerhedsvurdering af SMB efter den første dosis i gruppe 4A-6A og godkendelse af sponsoren, vil trin 2 (i Benin) blive påbegyndt. Her vil målgruppen af ​​PAMVAC (sunde nulligravide kvinder i et malaria-endemisk område) blive vaccineret. Efter SMB-gennemgang og godkendelse af sponsorgruppe 1B-2B og halvdelen af ​​forsøgspersonerne fra kontrolgruppe 5B vil modtage vaccinationer. Én deltager allokeret til gruppe 1B, 2B og 5B vil modtage den første immunisering mindst én dag før resten af ​​gruppen.

Gruppe 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 2B (n=9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 3B (n=3) - 100 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 5B (n=6) - Placebo (fysiologisk saltvandsopløsning)

Der vil være en 4-ugers forskydning mellem gruppe 1B-2B og gruppe 3B-4B og de resterende forsøgspersoner i kontrolgruppe 5B for at muliggøre sikkerhedsevaluering af SMB. Her vil det samme system med vagtvaccination som for den lavere dosis blive brugt; en deltager allokeret til gruppe 3B, 4B og 5B vil modtage den første immunisering mindst en dag før resten af ​​gruppen.