Bezpečnost a imunogenicita kandidáta na placentární vakcínu proti malárii PAMVAC s různým adjuvans (PAMVAC)

Fáze 1, odstupňovaná, dvoucentrová studie s eskalací dávky. Soud bude probíhat ve dvou fázích. První v Německu (první u člověka a eskalace dávky) a druhý v oblasti s endemickým výskytem malárie v cílové skupině (randomizované, kontrolované, zjišťování dávek).

Nejprve u člověka a zvýšení dávky z 20 na 50 μg na injekci PAMVAC s adjuvans Alhydrogel, GLA-SE a GLA-LSQ se provede u zdravých dospělých v Německu bez malárie (1. fáze).

Následně bude PAMVAC podáván zdravým nulligravidním ženám vystaveným malárii v Beninu v dávkách 50 a 100 μg s adjuvans Alhydrogel a GLA-SE (2. fáze).

Vakcína PAMVAC je vakcína na bázi proteinu VAR2CSA, jejímž cílem je chránit plod a matku před nepříznivými účinky placentární malárie během těhotenství. Protože interakce mezi parazitním proteinem VAR2CSA a CSA v lidské placentě je klíčovým prvkem v patogenezi placentární malárie, vakcína by měla vyvolat typ imunoglobulinů, které blokují vazbu VAR2CSA na CSA. Jako antigen vakcíny PAMVAC byla vybrána malá podjednotka proteinu VAR2CSA (ID1-ID2a). Na zvířecích modelech IgG indukované imunizací rekombinantním antigenem PAMVAC jsou schopny inhibovat homologní parazitem infikovanou adhezi erytrocytů na CSA in vitro.

Tyto tři adjuvans jsou Alhydrogel, gel hydroxidu hlinitého široce používaný jako adjuvans v tomto testu; GLA-SE a GLA-LSQ, syntetické agonisty TLR-4 se silným imunostimulačním účinkem formulované buď ve stabilní emulzi olej ve vodě (SE) nebo společně s QS-21 (saponin odvozený ze stromu Quillaja saponaria) jako lipozom (LSQ).

V Beninu jedna skupina dostane placebo kontrolu (fyziologický roztok). Přidělení k placebu, PAMVAC+Alhydrogel nebo PAMVAC+GLA-SE, bude randomizováno a zkušební tým i účastníci budou zaslepeni (dvojitě zaslepeni) k jejich přidělení.

Všichni účastníci (etapa 1+2) dostanou tři intramuskulární injekce ve čtyřtýdenních intervalech.

Každá eskalace dávky je podmíněna kladným hodnocením bezpečnosti nezávislou radou pro monitorování bezpečnosti (SMB) a schválením sponzora. Jeden jedinec z každé kombinace PAMVAC-adjuvans bude sloužit jako sentinel. Sentinel bude podán jeden den před zbytkem skupiny.

Mezi první imunizací skupin 1A-3A a skupin 4A-6A bude interval minimálně 4 týdnů.

Skupina 1A (n = 3) - 20 ug PAMVAC+Alhydrogel Skupina 2A (n = 3) - 20 ug PAMVAC+GLA-SE Skupina 3A (n = 3) - 20 ug PAMVAC+GLA-LSQ Skupina 4A (n = 9) - 50 ug PAMVAC+Alhydrogel Skupina 5A (n = 9) - 50 ug PAMVAC+GLA-SE Skupina 6A (n = 9) - 50 ug PAMVAC+GLA-LSQ

Po posouzení bezpečnosti SMB po první dávce ve skupinách 4A-6A a schválení sponzorem bude zahájena fáze 2 (v Beninu). Zde bude očkována cílová populace PAMVAC (zdravé nulligravidní ženy v oblasti endemické malárie). Po kontrole a schválení SMB sponzorem skupiny 1B-2B a polovina subjektů z kontrolní skupiny 5B dostane očkování. Jeden účastník zařazený do skupiny 1B, 2B a 5B dostane první očkování nejméně jeden den před zbytkem skupiny.

Skupina 1B (n=9) - 50 ug PAMVAC+Alhydrogel Skupina 2B (n=9) - 50 ug PAMVAC+GLA-SE Skupina 3B (n=3) - 100 ug PAMVAC+Alhydrogel Skupina 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Skupina 5B (n=6) - Placebo (fyziologický roztok)

Mezi skupinami 1B-2B a 3B-4B a zbývajícími subjekty kontrolní skupiny 5B bude 4týdenní střídání, aby bylo možné vyhodnotit bezpečnost SMB. Zde bude použit stejný systém sentinelové vakcinace jako u nižší dávky; jeden účastník zařazený do skupiny 3B, 4B a 5B dostane první imunizaci alespoň jeden den před zbytkem skupiny.