Sikkerhet og immunogenisitet til placental malariavaksinekandidat PAMVAC Diverse adjuvans (PAMVAC)

Fase 1, forskjøvet, to-senter, dose-eskaleringsforsøk. Rettssaken vil bli gjennomført i to etapper. Den første i Tyskland (først i mennesket og doseeskalering) og den andre i et malaria-endemisk område i målgruppen (randomisert, kontrollert, dosefinnende).

Først hos mennesker vil administrasjon og doseøkning fra 20 til 50 μg per injeksjon av PAMVAC adjuvans med Alhydrogel, GLA-SE og GLA-LSQ gjøres hos friske, malaria-naive voksne i Tyskland (trinn 1).

Deretter vil PAMVAC gis til friske, livslange malaria-eksponerte nulligravide kvinner i Benin i doser på 50 og 100 μg, adjuvans med Alhydrogel og GLA-SE (stadium 2).

PAMVAC-vaksinen er en VAR2CSA-proteinbasert vaksine, som tar sikte på å beskytte foster og mor mot de negative effektene av malaria i morkaken under graviditet. Ettersom interaksjonen mellom parasittproteinet VAR2CSA og CSA i den menneskelige placenta er et nøkkelelement i patogenesen av placental malaria, bør en vaksine fremkalle den typen immunglobuliner som blokkerer bindingen av VAR2CSA til CSA. En liten underenhet av VAR2CSA-proteinet (ID1-ID2a) er valgt som PAMVAC-vaksineantigen. I dyremodeller er IgG-er indusert ved immunisering med det rekombinante PAMVAC-antigenet i stand til å hemme homolog parasitt-infisert erytrocyttadhesjon til CSA in vitro.

De tre adjuvansene er Alhydrogel, en aluminiumhydroksidgel som er mye brukt som adjuvans i dette forsøket; GLA-SE og GLA-LSQ, syntetiske TLR-4-agonister med en sterk immunstimulerende effekt formulert enten i en stabil olje-i-vann-emulsjon (SE) eller sammen med QS-21 (Saponin avledet fra Quillaja saponaria-treet) som liposom (LSQ).

I Benin vil en gruppe få en placebokontroll (fysiologisk saltvann). Tildeling til placebo, PAMVAC+Alhydrogel eller PAMVAC+GLA-SE, vil bli randomisert og forsøksteamet så vel som deltakerne holdes blindet (dobbeltblindet) til sin tildeling.

Alle deltakere (trinn 1+2) vil få tre intramuskulære injeksjoner med fire ukers mellomrom.

Hver doseeskalering er betinget av en positiv sikkerhetsvurdering fra et uavhengig sikkerhetsovervåkingsråd (SMB) og godkjenning fra sponsor. Ett individ av hver PAMVAC-adjuvanskombinasjon vil tjene som vaktpost. Sentinelen vil bli injisert en dag før resten av gruppen.

Det vil være minimum 4 ukers forskyvning mellom første immunisering av gruppe 1A-3A og gruppe 4A-6A.

Gruppe 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 2A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 3A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Gruppe 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Group 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Group 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ

Etter sikkerhetsvurdering av SMB etter den første dosen i gruppe 4A-6A og godkjenning av sponsoren, vil trinn 2 (i Benin) startes. Her skal målpopulasjonen av PAMVAC (friske nulligravide kvinner i et malaria-endemisk område) vaksineres. Etter SMB-gjennomgang og godkjenning av sponsorgruppene 1B-2B og halvparten av forsøkspersonene fra kontrollgruppe 5B vil få vaksinasjoner. Én deltaker tildelt gruppe 1B, 2B og 5B vil motta første vaksinasjon minst én dag før resten av gruppen.

Gruppe 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+alhydrogel Gruppe 2B (n=9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 3B (n=3) - 100 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 5B (n=6) - Placebo (fysiologisk saltvannsoppløsning)

Det vil være en 4 ukers forskyvning mellom gruppe 1B-2B og gruppe 3B-4B og de gjenværende fagene i kontrollgruppe 5B for å tillate sikkerhetsevaluering av SMB. Her vil det samme systemet med vaktvaktvaksinasjon som for den lavere dosen brukes; en deltaker tildelt gruppe 3B, 4B og 5B vil motta første vaksinasjon minst én dag før resten av gruppen.