Sicherheit und Immunogenität des Plazenta-Malaria-Impfstoffkandidaten PAMVAC mit verschiedenen Adjuvanzien (PAMVAC)

Phase 1, gestaffelte Dosiseskalationsstudie an zwei Zentren. Der Prozess wird in zwei Phasen durchgeführt. Die erste in Deutschland (erste beim Menschen und Dosiseskalation) und die zweite in einem Malaria-Endemiegebiet in der Zielgruppe (randomisiert, kontrolliert, Dosisfindung).

Die Verabreichung und Dosiseskalation von 20 auf 50 μg PAMVAC adjuvantiert mit Alhydrogel, GLA-SE und GLA-LSQ pro Injektion beim Menschen erfolgt zunächst bei gesunden, Malaria-naiven Erwachsenen in Deutschland (Stufe 1).

Anschließend wird PAMVAC gesunden, lebenslang Malaria-exponierten Nulligraviden-Frauen in Benin in Dosen von 50 und 100 μg, adjuvantiert mit Alhydrogel und GLA-SE, verabreicht (Stufe 2).

Der PAMVAC-Impfstoff ist ein auf VAR2CSA-Protein basierender Impfstoff, der den Fötus und die Mutter während der Schwangerschaft vor den nachteiligen Auswirkungen der Plazenta-Malaria schützen soll. Da die Wechselwirkung zwischen dem Parasitenprotein VAR2CSA und CSA in der menschlichen Plazenta ein Schlüsselelement in der Pathogenese der plazentaren Malaria ist, sollte ein Impfstoff die Art von Immunglobulinen hervorrufen, die die Bindung von VAR2CSA an CSA blockieren. Als PAMVAC-Impfstoffantigen wurde eine kleine Untereinheit des VAR2CSA-Proteins (ID1-ID2a) ausgewählt. In Tiermodellen sind durch Immunisierung mit dem rekombinanten PAMVAC-Antigen induzierte IgGs in der Lage, die Adhäsion homologer, mit Parasiten infizierter Erythrozyten an CSA in vitro zu inhibieren.

Die drei Adjuvantien sind Alhydrogel, ein Aluminiumhydroxidgel, das in dieser Studie häufig als Adjuvans verwendet wird; GLA-SE und GLA-LSQ, synthetische TLR-4-Agonisten mit starker immunstimulierender Wirkung, formuliert entweder in einer stabilen Öl-in-Wasser-Emulsion (SE) oder zusammen mit QS-21 (Saponin aus dem Quillaja-Saponaria-Baum) als Liposom (LSQ).

In Benin erhält eine Gruppe eine Placebo-Kontrolle (physiologische Kochsalzlösung). Die Zuteilung zu Placebo, PAMVAC+Alhydrogel oder PAMVAC+GLA-SE, wird randomisiert und das Studienteam sowie die Teilnehmer werden hinsichtlich ihrer Zuteilung verblindet (doppelt verblindet).

Alle Teilnehmer (Stufe 1+2) erhalten drei intramuskuläre Injektionen im Abstand von vier Wochen.

Jede Dosissteigerung ist abhängig von einer positiven Sicherheitsbewertung durch ein unabhängiges Safety Monitoring Board (SMB) und der Genehmigung durch den Sponsor. Ein Individuum jeder PAMVAC-Adjuvans-Kombination dient als Wächter. Der Sentinel wird einen Tag vor dem Rest der Gruppe injiziert.

Zwischen der ersten Immunisierung der Gruppen 1A-3A und der Gruppen 4A-6A wird ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen liegen.

Gruppe 1A (n = 3) – 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 2A (n = 3) – 20 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 3A (n = 3) – 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Gruppe 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ

Nach der Sicherheitsbewertung durch das SMB nach der ersten Dosis in den Gruppen 4A-6A und der Genehmigung durch den Sponsor wird Phase 2 (in Benin) eingeleitet. Hier wird die Zielpopulation von PAMVAC (gesunde Nulligravid-Frauen in einem Malaria-Endemiegebiet) geimpft. Nach SMB-Überprüfung und Genehmigung durch den Sponsor erhalten die Gruppen 1B-2B und die Hälfte der Probanden aus der Kontrollgruppe 5B Impfungen. Ein Teilnehmer der Gruppen 1B, 2B und 5B erhält die erste Impfung mindestens einen Tag vor dem Rest der Gruppe.

Gruppe 1B (n=9) – 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 2B (n=9) – 50 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 3B (n=3) – 100 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppe 4B (n=3) – 100 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppe 5B (n=6) – Placebo (physiologische Kochsalzlösung)

Zwischen den Gruppen 1B-2B und den Gruppen 3B-4B und den verbleibenden Probanden der Kontrollgruppe 5B wird es eine 4-wöchige Staffelung geben, um eine Sicherheitsbewertung durch das SMB zu ermöglichen. Hier wird das gleiche System der Sentinel-Impfung wie bei der niedrigeren Dosis angewendet; ein Teilnehmer der Gruppe 3B, 4B und 5B erhält die erste Impfung mindestens einen Tag vor dem Rest der Gruppe.