Sicurezza e immunogenicità del candidato vaccino contro la malaria placentare PAMVAC variamente adiuvato (PAMVAC)

Studio di fase 1, sfalsato, a due centri, con aumento della dose. Il processo si svolgerà in due fasi. Il primo in Germania (primo nell'uomo e aumento della dose) e il secondo in un'area endemica della malaria nel gruppo target (randomizzato, controllato, ricerca della dose).

La prima somministrazione nell'uomo e l'aumento della dose da 20 a 50 μg per iniezione di PAMVAC adiuvato con Alhydrogel, GLA-SE e GLA-LSQ saranno effettuati in adulti sani, naïve alla malaria in Germania (Fase 1).

Successivamente, PAMVAC verrà somministrato a donne nulligravid sane esposte alla malaria per tutta la vita in Benin a dosi di 50 e 100 μg, adiuvate con Alhydrogel e GLA-SE (Fase 2).

Il vaccino PAMVAC è un vaccino a base di proteine ​​VAR2CSA, che mira a proteggere il feto e la madre dagli effetti avversi della malaria placentare durante la gravidanza. Poiché l'interazione tra la proteina del parassita VAR2CSA e CSA nella placenta umana è un elemento chiave nella patogenesi della malaria placentare, un vaccino dovrebbe suscitare il tipo di immunoglobuline che bloccano il legame di VAR2CSA a CSA. Una piccola subunità della proteina VAR2CSA (ID1-ID2a) è stata selezionata come antigene del vaccino PAMVAC. In modelli animali le IgG indotte dall'immunizzazione con l'antigene ricombinante PAMVAC sono in grado di inibire in vitro l'adesione di eritrociti infetti da parassiti omologhi al CSA.

I tre adiuvanti sono Alhydrogel, un gel di idrossido di alluminio ampiamente utilizzato come adiuvante in questo studio; GLA-SE e GLA-LSQ, agonisti sintetici del TLR-4 con un forte effetto di stimolazione immunitaria formulati in un'emulsione stabile di olio in acqua (SE) o insieme a QS-21 (saponina derivata dall'albero di Quillaja saponaria) come liposoma (LSQ).

In Benin, un gruppo riceverà un controllo placebo (soluzione fisiologica). L'assegnazione al placebo, PAMVAC+Alhydrogel o PAMVAC+GLA-SE, sarà randomizzata e il team di sperimentazione così come i partecipanti saranno tenuti all'oscuro (in doppio cieco) rispetto alla loro assegnazione.

Tutti i partecipanti (fase 1+2) riceveranno tre iniezioni intramuscolari a intervalli di quattro settimane.

Ogni aumento della dose è subordinato a una valutazione positiva della sicurezza da parte di un comitato di monitoraggio della sicurezza (SMB) indipendente e all'approvazione dello sponsor. Un individuo di ciascuna combinazione PAMVAC-adiuvante fungerà da sentinella. La sentinella verrà iniettata un giorno prima del resto del gruppo.

Ci sarà un minimo di 4 settimane scaglionate tra la prima immunizzazione dei gruppi 1A-3A e dei gruppi 4A-6A.

Gruppo 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppo 2A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppo 3A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Gruppo 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Gruppo 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppo 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ

Dopo la valutazione della sicurezza da parte dell'SMB dopo la prima dose nei gruppi 4A-6A e l'approvazione da parte dello sponsor, verrà avviata la fase 2 (in Benin). Qui verrà vaccinata la popolazione target di PAMVAC (donne sane nulligravide in un'area endemica per la malaria). Dopo la revisione e l'approvazione della SMB da parte dello sponsor, i gruppi 1B-2B e metà dei soggetti del gruppo di controllo 5B riceveranno le vaccinazioni. Un partecipante assegnato al gruppo 1B, 2B e 5B riceverà la prima immunizzazione almeno un giorno prima del resto del gruppo.

Gruppo 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+Alidrogel Gruppo 2B (n=9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppo 3B (n=3) - 100 µg PAMVAC+Alidrogel Gruppo 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Gruppo 5B (n=6) - Placebo (soluzione salina fisiologica)

Ci sarà uno scaglionamento di 4 settimane tra i gruppi 1B-2B e il gruppo 3B-4B e i restanti soggetti del gruppo di controllo 5B per consentire la valutazione della sicurezza da parte dell'SMB. Qui verrà utilizzato lo stesso sistema di vaccinazione sentinella della dose più bassa; un partecipante assegnato al gruppo 3B, 4B e 5B riceverà la prima immunizzazione almeno un giorno prima del resto del gruppo.