Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna candidata contra la malaria placentaria PAMVAC con diversos adyuvantes (PAMVAC)
Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna candidata contra la malaria placentaria PAMVAC adyuvada con Alhydrogel, GLA-SE o GLA-LSQ en adultos sanos sin experiencia previa en malaria y mujeres adultas sanas, expuestas a la malaria de por vida y nuligrávidas
A pesar de haber desarrollado una sólida inmunidad adquirida contra las complicaciones de la malaria, las mujeres pueden volver a un estado susceptible durante sus primeros embarazos y contribuir significativamente a la carga de malaria grave en áreas altamente endémicas. La protección adquirida naturalmente contra la malaria placentaria se correlaciona con la presencia de una alta concentración de moléculas de inmunoglobulina G (IgG) contra VAR2CSA, una proteína del parásito de la familia del gen var que es esencial para la unión de los eritrocitos infectados a CSA en la placenta.
Para inducir altas concentraciones de IgG específicas, los sujetos recibirán dosis crecientes del antígeno de la vacuna PAMVAC adyuvado con Alhydrogel, emulsión estable de adyuvante lipídico de glucopiranosilo (GLA-SE) o adyuvante lipídico de glucopiranosilo-liposoma-QS-21 Formulación (GLA-LSQ). Se realizarán tres inyecciones con la misma dosis y adyuvante, cada una con 28 días de diferencia (Día 0, 28 y 56). Los sujetos de control recibirán solución salina fisiológica en lugar de la vacuna y el aumento de la dosis se escalonará para garantizar la seguridad durante el ensayo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Ensayo de fase 1, escalonado, de dos centros, de escalada de dosis. El juicio se llevará a cabo en dos etapas. El primero en Alemania (primero en el hombre y escalada de dosis) y el segundo en un área endémica de malaria en el grupo objetivo (aleatorizado, controlado, búsqueda de dosis).
La primera administración en humanos y el aumento de la dosis de 20 a 50 μg por inyección de PAMVAC adyuvado con Alhydrogel, GLA-SE y GLA-LSQ se realizarán en adultos sanos sin paludismo en Alemania (Etapa 1).
Posteriormente, se administrará PAMVAC a mujeres sanas nuligrávidas expuestas a la malaria durante toda su vida en Benin en dosis de 50 y 100 μg, adyuvada con Alhydrogel y GLA-SE (Etapa 2).
La vacuna PAMVAC es una vacuna basada en la proteína VAR2CSA, cuyo objetivo es proteger al feto y a la madre contra los efectos adversos de la malaria placentaria durante el embarazo. Dado que la interacción entre la proteína del parásito VAR2CSA y CSA en la placenta humana es un elemento clave en la patogenia de la malaria placentaria, una vacuna debe provocar el tipo de inmunoglobulinas que bloquean la unión de VAR2CSA a CSA. Se ha seleccionado una pequeña subunidad de la proteína VAR2CSA (ID1-ID2a) como antígeno de la vacuna PAMVAC. En modelos animales, las IgG inducidas por la inmunización con el antígeno PAMVAC recombinante pueden inhibir la adhesión de eritrocitos homólogos infectados por parásitos a CSA in vitro.
Los tres adyuvantes son Alhydrogel, un gel de hidróxido de aluminio ampliamente utilizado como adyuvante en este ensayo; GLA-SE y GLA-LSQ, agonistas sintéticos de TLR-4 con un fuerte efecto inmunoestimulador formulados en una emulsión estable de aceite en agua (SE) o junto con QS-21 (saponina derivada del árbol Quillaja saponaria) como liposoma (LSQ).
En Benín, un grupo recibirá un control con placebo (solución salina fisiológica). La asignación al placebo, PAMVAC+Alhydrogel o PAMVAC+GLA-SE, será aleatoria y el equipo del ensayo y los participantes permanecerán cegados (doble ciego) a su asignación.
Todos los participantes (Etapa 1+2) recibirán tres inyecciones intramusculares en intervalos de cuatro semanas.
Cada aumento de dosis está condicionado a una evaluación de seguridad positiva por parte de una Junta de Monitoreo de Seguridad (SMB) independiente y la aprobación del patrocinador. Un individuo de cada combinación de PAMVAC-adyuvante servirá como centinela. El centinela será inyectado un día antes que el resto del grupo.
Habrá un mínimo de 4 semanas de escalonamiento entre la primera inmunización de los Grupos 1A-3A y los Grupos 4A-6A.
Grupo 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupo 2A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-SE Grupo 3A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Grupo 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupo 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Grupo 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ
Tras la evaluación de seguridad por parte de la SMB después de la primera dosis en los Grupos 4A-6A y la aprobación del patrocinador, se iniciará la Etapa 2 (en Benín). Aquí se vacunará a la población diana de PAMVAC (mujeres sanas nuligrávidas en zona endémica de malaria). Tras la revisión y aprobación de SMB por parte del patrocinador, los Grupos 1B-2B y la mitad de los sujetos del Grupo 5B de control recibirán vacunas. Un participante asignado a los grupos 1B, 2B y 5B recibirá la primera inmunización al menos un día antes que el resto del grupo.
Grupo 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupo 2B (n=9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Grupo 3B (n=3) - 100 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupo 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Grupo 5B (n=6) - Placebo (solución salina fisiológica)
Habrá un escalonamiento de 4 semanas entre los grupos 1B-2B y el grupo 3B-4B y los sujetos restantes del grupo de control 5B para permitir la evaluación de la seguridad por parte del SMB. Aquí se utilizará el mismo sistema de vacunación centinela que para la dosis menor; un participante asignado a los grupos 3B, 4B y 5B recibirá la primera inmunización al menos un día antes que el resto del grupo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Abomey-Calavi, Benín
- Institut de Recherche Clinique du Benin (IRCB)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Voluntarios masculinos y femeninos sanos de 18 a 45 años.
- Capaz y dispuesto (en opinión del investigador) para cumplir con todos los requisitos del ensayo.
- Buena salud general basada en la historia y el examen clínico.
- Consentimiento informado por escrito
- Solo mujeres: deben aceptar practicar métodos anticonceptivos efectivos continuos durante la duración del ensayo (un método que resulta en una baja tasa de fracaso; es decir, menos del 1 % por año). Se asesorará a las mujeres sobre métodos anticonceptivos eficaces y, si es necesario, el equipo de investigadores puede proporcionarles anticonceptivos adecuados.
- Disponible para participar en el seguimiento durante la duración del ensayo (36 semanas después de la primera inyección)
- Accesible por teléfono durante todo el período de prueba
Criterio de exclusión:
- Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el ensayo
- Participación previa en un ensayo de vacuna contra la malaria
- infección por VIH
- Cualquier estado inmunosupresor o inmunodeficiente confirmado o sospechado, asplenia, infecciones graves recurrentes y medicación inmunosupresora crónica (más de 14 días) en los últimos 6 meses (se permiten esteroides inhalados y tópicos)
- Presencia de enfermedades autoinmunes que requieran tratamiento sistémico (p. enfermedades reumáticas)
- Uso de inmunoglobulinas o hemoderivados en los 3 meses anteriores a la inscripción
- Recepción de un producto en investigación en los 30 días anteriores a la inscripción, o recepción planificada durante el período de prueba
- Antecedentes de paludismo o viajes a zonas endémicas de paludismo en los últimos 6 meses
- Intención de viajar a países donde la malaria es endémica durante el período de prueba
- Antecedentes de cáncer (excepto carcinoma de células basales de la piel y carcinoma de cuello uterino in situ)
- Antecedentes de afección psiquiátrica grave que pueda afectar la participación en el ensayo.
- Cualquier otra enfermedad crónica grave que requiera supervisión de un especialista hospitalario
- Abuso de alcohol actual sospechado o conocido definido por una ingesta de alcohol de más de 60 g (hombres) o 40 g (mujeres) por día o un nivel de transferrina deficiente en carbohidratos (CDT) ≥2.5%
- Abuso de drogas inyectables sospechado o conocido en los 5 años anteriores a la inscripción
- Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (antígeno HBs)
- Seropositivo para el virus de la hepatitis C (anticuerpos contra el VHC)
- Voluntarios que no pueden ser seguidos de cerca por razones sociales, geográficas o psicológicas
- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la vacuna (adyuvante o péptido)
- Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en análisis de sangre bioquímicos o hematológicos, análisis de orina o examen clínico
- Antecedentes de convulsiones, excepto convulsiones febriles esporádicas en la infancia
- Cualquier otra enfermedad, trastorno o hallazgo importante que, en opinión del investigador, pueda aumentar significativamente el riesgo para el voluntario debido a su participación en el ensayo; afectar la capacidad del voluntario para participar en el ensayo o perjudicar la interpretación de los datos del ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación factorial
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 1A - 20 µg PAMVAC + Alhidrogel
El participante del estudio recibirá 20 µg de PAMVAC adyuvado con Alhydrogel administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 2A - 20 µg PAMVAC + GLA-SE
El participante del estudio recibirá 20 µg de PAMVAC adyuvado con GLA-SE administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 3A - 20 µg PAMVAC + GLA-LSQ
El participante del estudio recibirá 20 µg de PAMVAC adyuvado con GLA-LSQ administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 4A - 50 µg PAMVAC + Alhidrogel
El participante del estudio recibirá 50 µg de PAMVAC adyuvado con Alhydrogel administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 5A - 50 µg PAMVAC + GLA-SE
El participante del estudio recibirá 50 µg de PAMVAC adyuvado con GLA-SE administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 6A - 50 µg PAMVAC + GLA-LSQ
El participante del estudio recibirá 50 µg de PAMVAC adyuvado con GLA-LSQ administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 1B - 50 µg PAMVAC + Alhidrogel
El participante del estudio recibirá 50 µg de PAMVAC adyuvado con Alhydrogel administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 2B - 50 µg PAMVAC + GLA-SE
El participante del estudio recibirá 50 µg de PAMVAC adyuvado con GLA-SE administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 3B - 100 µg PAMVAC + Alhidrogel
El participante del estudio recibirá 100 µg de PAMVAC adyuvado con Alhydrogel administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Experimental: 4B - 100 µg PAMVAC + GLA-SE
El participante del estudio recibirá 100 µg de PAMVAC adyuvado con GLA-SE administrado tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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Comparador de placebos: 5B - Placebo
Al participante del estudio se le administrará Placebo (solución salina fisiológica) tres veces con cada intervalo de 28 días (día 0-28-56)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número y grado de eventos adversos (Grado 1-3 y eventos adversos graves) posiblemente, probable y definitivamente relacionados con la vacunación
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de las intervenciones hasta la finalización del estudio, un promedio de 1 año y medio
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Desde la primera administración de las intervenciones hasta la finalización del estudio, un promedio de 1 año y medio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva de concentración de IgG anti-PAMVAC
Periodo de tiempo: Antes de la primera administración, 1, 4, 5, 8, 9, 12, 24 y 36 semanas después de la primera administración
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Antes de la primera administración, 1, 4, 5, 8, 9, 12, 24 y 36 semanas después de la primera administración
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Benjamin G Mordmüller, MD, University Hospital Tübingen
- Investigador principal: Saadou Issifou, MD, Université d'Abomey-Calavi
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Gamain B, Chene A, Viebig NK, Tuikue Ndam N, Nielsen MA. Progress and Insights Toward an Effective Placental Malaria Vaccine. Front Immunol. 2021 Feb 25;12:634508. doi: 10.3389/fimmu.2021.634508. eCollection 2021.
- Larsen MD, Lopez-Perez M, Dickson EK, Ampomah P, Tuikue Ndam N, Nouta J, Koeleman CAM, Ederveen ALH, Mordmuller B, Salanti A, Nielsen MA, Massougbodji A, van der Schoot CE, Ofori MF, Wuhrer M, Hviid L, Vidarsson G. Afucosylated Plasmodium falciparum-specific IgG is induced by infection but not by subunit vaccination. Nat Commun. 2021 Oct 5;12(1):5838. doi: 10.1038/s41467-021-26118-w.
- Mordmuller B, Sulyok M, Egger-Adam D, Resende M, de Jongh WA, Jensen MH, Smedegaard HH, Ditlev SB, Soegaard M, Poulsen L, Dyring C, Calle CL, Knoblich A, Ibanez J, Esen M, Deloron P, Ndam N, Issifou S, Houard S, Howard RF, Reed SG, Leroy O, Luty AJF, Theander TG, Kremsner PG, Salanti A, Nielsen MA. First-in-human, Randomized, Double-blind Clinical Trial of Differentially Adjuvanted PAMVAC, A Vaccine Candidate to Prevent Pregnancy-associated Malaria. Clin Infect Dis. 2019 Oct 15;69(9):1509-1516. doi: 10.1093/cid/ciy1140.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones
- Enfermedades transmitidas por vectores
- Enfermedades parasitarias
- Infecciones por protozoos
- Malaria
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Factores inmunológicos
- Agentes Gastrointestinales
- Adyuvantes, Inmunológicos
- Antiácidos
- Hidróxido de aluminio
Otros números de identificación del estudio
- PAMVAC1_15
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