Bezpieczeństwo i immunogenność kandydata na szczepionkę przeciw malarii łożyskowej PAMVAC z różnymi adiuwantami (PAMVAC)

Faza 1, rozłożona w czasie, dwuośrodkowa próba z eskalacją dawki. Rozprawa zostanie przeprowadzona w dwóch etapach. Pierwszy w Niemczech (pierwszy na ludziach i eskalacji dawki), a drugi na obszarze endemicznym malarii w grupie docelowej (randomizowany, kontrolowany, ustalający dawkę).

Pierwsze podanie człowiekowi i zwiększenie dawki z 20 do 50 μg na wstrzyknięcie PAMVAC z adiuwantem Alhydrogel, GLA-SE i GLA-LSQ zostanie przeprowadzone u zdrowych osób dorosłych, które nie chorowały wcześniej na malarię w Niemczech (Etap 1).

Następnie szczepionka PAMVAC zostanie podana zdrowym, przez całe życie narażonym na malarię kobietom z nulligravid w Beninie w dawkach 50 i 100 μg, z adiuwantem Alhydrogel i GLA-SE (etap 2).

Szczepionka PAMVAC jest szczepionką białkową VAR2CSA, której celem jest ochrona płodu i matki przed niepożądanymi skutkami malarii łożyskowej w czasie ciąży. Ponieważ interakcja między białkiem pasożyta VAR2CSA i CSA w ludzkim łożysku jest kluczowym elementem w patogenezie malarii łożyskowej, szczepionka powinna wywołać rodzaj immunoglobulin, które blokują wiązanie VAR2CSA z CSA. Mała podjednostka białka VAR2CSA (ID1-ID2a) została wybrana jako antygen szczepionki PAMVAC. W modelach zwierzęcych IgG indukowane przez immunizację rekombinowanym antygenem PAMVAC są zdolne do hamowania homologicznej adhezji erytrocytów zakażonych pasożytem do CSA in vitro.

Trzy adiuwanty to Alhydrogel, żel wodorotlenku glinu szeroko stosowany jako adiuwant w tej próbie; GLA-SE i GLA-LSQ, syntetyczni agoniści TLR-4 o silnym działaniu stymulującym układ odpornościowy, sformułowani w stabilnej emulsji typu olej w wodzie (SE) lub razem z QS-21 (saponina pochodząca z drzewa Quillaja saponaria) jako liposom (LSQ).

W Beninie jedna grupa otrzyma kontrolę placebo (sól fizjologiczna). Przydział do grupy otrzymującej placebo, PAMVAC+Alhydrogel lub PAMVAC+GLA-SE będzie losowy, a zespół badawczy oraz uczestnicy pozostaną zaślepieni (podwójnie zaślepione) co do ich przydziału.

Wszyscy uczestnicy (etap 1+2) otrzymają trzy zastrzyki domięśniowe w odstępach czterotygodniowych.

Każde zwiększenie dawki jest uwarunkowane pozytywną oceną bezpieczeństwa przeprowadzoną przez niezależną Radę Monitorowania Bezpieczeństwa (SMB) i zgodą sponsora. Jeden osobnik z każdej kombinacji PAMVAC-adiuwant będzie służył jako wskaźnik. Strażnik zostanie wstrzyknięty dzień przed resztą grupy.

Pomiędzy pierwszą immunizacją grup 1A-3A i grup 4A-6A będzie odstęp co najmniej 4 tygodni.

Grupa 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupa 2A (n = 3) – 20 µg PAMVAC+GLA-SE Grupa 3A (n = 3) – 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Grupa 4A (n = 9) - 50 μg PAMVAC+Alhydrożel Grupa 5A (n = 9) - 50 μg PAMVAC+GLA-SE Grupa 6A (n = 9) - 50 μg PAMVAC+GLA-LSQ

Po dokonaniu oceny bezpieczeństwa przez SMB po pierwszej dawce w grupach 4A-6A i zatwierdzeniu przez sponsora, rozpocznie się Etap 2 (w Beninie). Tutaj zostanie zaszczepiona populacja docelowa PAMVAC (zdrowe nieródki na obszarze endemicznym malarii). Po przeglądzie SMB i zatwierdzeniu przez grupy sponsora 1B-2B i połowa osobników z grupy kontrolnej 5B otrzyma szczepionki. Jeden uczestnik przydzielony do grupy 1B, 2B i 5B otrzyma pierwsze szczepienie co najmniej jeden dzień przed resztą grupy.

Grupa 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrożel Grupa 2B (n=9) – 50 µg PAMVAC+GLA-SE Grupa 3B (n=3) – 100 µg PAMVAC+Alhydrożel Grupa 4B (n=3) – 100 µg PAMVAC+GLA-SE Grupa 5B (n=6) - Placebo (roztwór soli fizjologicznej)

Pomiędzy grupami 1B-2B i 3B-4B a pozostałymi uczestnikami z grupy kontrolnej 5B nastąpi 4-tygodniowe rozłożenie, aby umożliwić ocenę bezpieczeństwa przez SMB. Zastosowany zostanie tutaj ten sam system szczepień wartowniczych, co dla dawki niższej; jeden uczestnik przydzielony do grupy 3B, 4B i 5B otrzyma pierwsze szczepienie co najmniej jeden dzień przed resztą grupy.