Безопасность и иммуногенность плацентарной малярийной вакцины-кандидата PAMVAC с различными адъювантами (PAMVAC)

Фаза 1, поэтапное, двухцентровое исследование с повышением дозы. Суд будет проходить в два этапа. Первый в Германии (первый у человека и повышение дозы) и второй в эндемичном по малярии районе в целевой группе (рандомизированный, контролируемый, с определением дозы).

Сначала введение человеку и повышение дозы с 20 до 50 мкг на инъекцию PAMVAC с адъювантом Alhydrogel, GLA-SE и GLA-LSQ будет проводиться у здоровых, ранее не болевших малярией взрослых в Германии (этап 1).

Впоследствии PAMVAC будет вводиться здоровым, пожизненно подвергавшимся воздействию малярии небеременным женщинам в Бенине в дозах 50 и 100 мкг с адъювантом Alhydrogel и GLA-SE (этап 2).

Вакцина PAMVAC представляет собой вакцину на основе белка VAR2CSA, предназначенную для защиты плода и матери от неблагоприятного воздействия плацентарной малярии во время беременности. Поскольку взаимодействие между белком паразита VAR2CSA и CSA в плаценте человека является ключевым элементом в патогенезе плацентарной малярии, вакцина должна вызывать тип иммуноглобулинов, которые блокируют связывание VAR2CSA с CSA. Небольшая субъединица белка VAR2CSA (ID1-ID2a) была выбрана в качестве вакцинного антигена PAMVAC. В животных моделях IgG, индуцированные иммунизацией рекомбинантным антигеном PAMVAC, способны ингибировать гомологичную адгезию инфицированных паразитами эритроцитов к CSA in vitro.

Тремя адъювантами являются Alhydrogel, гель гидроксида алюминия, широко используемый в качестве адъюванта в этом испытании; GLA-SE и GLA-LSQ, синтетические агонисты TLR-4 с сильным иммуностимулирующим эффектом, приготовленные либо в виде стабильной эмульсии масло-в-воде (SE), либо вместе с QS-21 (сапонином, полученным из дерева Quillaja saponaria) в виде липосомы (ЛСК).

В Бенине одна группа получит плацебо-контроль (физиологический раствор). Распределение между плацебо, ПАМВАК+алгидрогель или ПАМВАК+ГЛК-СЭ будет рандомизированным, и исследовательская группа, а также участники будут ослеплены (двойным слепым методом) в отношении их распределения.

Все участники (Этап 1+2) получат три внутримышечные инъекции с четырехнедельными интервалами.

Каждое повышение дозы зависит от положительной оценки безопасности независимым Советом по мониторингу безопасности (SMB) и одобрения спонсора. Один человек из каждой комбинации PAMVAC-адъювант будет служить контрольным показателем. Страж будет введен за день до остальной группы.

Между первой иммунизацией групп 1A-3A и групп 4A-6A будет минимум 4 недели.

Группа 1А (n = 3) - 20 мкг ПАМВАЦ+Алгидрогель Группа 2А (n = 3) - 20 мкг ПАМВАЦ+ГЛК-СЭ Группа 3А (n = 3) - 20 мкг ПАМВАЦ+ГЛК-LSQ Группа 4А (n = 9) - 50 мкг ПАМВАЦ+Алгидрогель Группа 5А (n = 9) - 50 мкг ПАМВАЦ+ГЛК-СЭ Группа 6А (n = 9) - 50 мкг ПАМВАЦ+ГЛК-LSQ

После оценки безопасности SMB после первой дозы в группах 4A-6A и одобрения спонсором будет начат этап 2 (в Бенине). Здесь будет вакцинирована целевая популяция PAMVAC (здоровые нерожавшие женщины в эндемичном по малярии районе). После проверки SMB и одобрения спонсором группы 1B-2B и половина субъектов из контрольной группы 5B получат прививки. Один участник, отнесенный к группе 1B, 2B и 5B, получит первую иммунизацию как минимум за один день до остальной группы.

Группа 1В (n=9) - 50 мкг ПАМВАЦ+Алгидрогель Группа 2В (n=9) - 50 мкг ПАМВАЦ+ГЛК-СЭ Группа 3В (n=3) - 100 мкг ПАМВАЦ+Алгидрогель Группа 4В (n=3) - 100 мкг PAMVAC+GLA-SE Группа 5B (n=6) - Плацебо (физиологический раствор)

Между группами 1B-2B и группами 3B-4B и оставшимися субъектами контрольной группы 5B будет 4-недельный интервал, чтобы SMB мог провести оценку безопасности. Здесь будет использоваться та же система дозорной вакцинации, что и для более низкой дозы; один участник, отнесенный к группе 3B, 4B и 5B, получит первую иммунизацию по крайней мере за один день до остальной группы.