Istukan malariarokoteehdokkaiden PAMVAC-rokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys eri tavoin (PAMVAC)

Vaihe 1, porrastettu, kahden keskuksen, annoskorotuskoe. Oikeudenkäynti suoritetaan kahdessa vaiheessa. Ensimmäinen Saksassa (ensimmäinen ihminen ja annoksen nostaminen) ja toinen kohderyhmän malaria-endeemisellä alueella (satunnaistettu, kontrolloitu, annoksen etsintä).

Alhydrogelilla, GLA-SE:llä ja GLA-LSQ:lla adjuvantoitua PAMVAC-injektiota kohden tehdään ensin ihmisannos ja annoksen nostaminen 20 µg:sta 50 mikrogrammaan injektiota kohden terveille, malariaa sairastamattomille aikuisille Saksassa (vaihe 1).

Myöhemmin PAMVACia annetaan terveille, elinikäisille malarialle altistuneille nulligravid-naisille Beninissä 50 ja 100 µg:n annoksina, joihin on liitetty Alhydrogel- ja GLA-SE-adjuvanttia (vaihe 2).

PAMVAC-rokote on VAR2CSA-proteiinipohjainen rokote, jonka tarkoituksena on suojella sikiötä ja äitiä istukan malarian haittavaikutuksilta raskauden aikana. Koska loisproteiinin VAR2CSA ja CSA:n välinen vuorovaikutus ihmisen istukassa on avaintekijä istukan malarian patogeneesissä, rokotteen tulisi saada aikaan immunoglobuliineja, jotka estävät VAR2CSA:n sitoutumisen CSA:han. VAR2CSA-proteiinin pieni alayksikkö (ID1-ID2a) on valittu PAMVAC-rokoteantigeeniksi. Eläinmalleissa IgG:t, jotka on indusoitu immunisoimalla rekombinantilla PAMVAC-antigeenillä, pystyvät estämään homologisten loisten infektoimien punasolujen adheesiota CSA:han in vitro.

Kolme adjuvanttia ovat Alhydrogel, alumiinihydroksidigeeli, jota käytetään laajalti adjuvanttina tässä kokeessa; GLA-SE ja GLA-LSQ, synteettiset TLR-4-agonistit, joilla on vahva immuunijärjestelmää stimuloiva vaikutus, joka on formuloitu joko stabiiliksi öljy vedessä -emulsioksi (SE) tai yhdessä QS-21:n (Quillaja saponaria -puusta peräisin oleva saponiini) kanssa liposomina (LSQ).

Beninissä yksi ryhmä saa lumelääkettä (fysiologista suolaliuosta). Jako lumelääkettä, PAMVAC+Alhydrogel tai PAMVAC+GLA-SE, satunnaistetaan, ja koeryhmä sekä osallistujat pidetään sokaisina (kaksoissokkoutettuna) allokaatiolleen.

Kaikki osallistujat (vaihe 1+2) saavat kolme lihaksensisäistä injektiota neljän viikon välein.

Jokaisen annoksen korotuksen ehtona on riippumattoman turvallisuusvalvontalautakunnan (SMB) tekemä myönteinen turvallisuusarvio ja sponsorin hyväksyntä. Yksi yksilö kustakin PAMVAC-adjuvanttiyhdistelmästä toimii sentinellinä. Sentinelli pistetään päivää ennen muuta ryhmää.

Ryhmien 1A-3A ja ryhmien 4A-6A ensimmäisen immunisoinnin välillä on vähintään 4 viikkoa.

Ryhmä 1A (n = 3) - 20 ug PAMVAC + Alhydrogel Ryhmä 2A (n = 3) - 20 ug PAMVAC + GLA-SE Ryhmä 3A (n = 3) - 20 ug PAMVAC + GLA-LSQ Ryhmä 4A (n = 9) - 50 ug PAMVAC + Alhydrogel Group 5A (n = 9) - 50 ug PAMVAC + GLA-SE ryhmä 6A (n = 9) - 50 ug PAMVAC + GLA-LSQ

SMB:n turvallisuusarvioinnin jälkeen ensimmäisen annoksen jälkeen ryhmissä 4A–6A ja sponsorin hyväksynnän jälkeen vaihe 2 (Beninissä) aloitetaan. Täällä PAMVAC:n (terveet nulligravid naiset malaria-endeemisellä alueella) kohdepopulaatio rokotetaan. SMB:n tarkastelun ja sponsorin hyväksynnän jälkeen ryhmät 1B-2B ja puolet kontrolliryhmän 5B koehenkilöistä saavat rokotukset. Yksi ryhmiin 1B, 2B ja 5B jaettu osallistuja saa ensimmäisen rokotuksen vähintään päivää ennen muuta ryhmää.

Ryhmä 1B (n = 9) - 50 ug PAMVAC + Alhydrogeeli Ryhmä 2B (n = 9) - 50 ug PAMVAC + GLA-SE Ryhmä 3B (n = 3) - 100 ug PAMVAC + Alhydrogel Ryhmä 4B (n = 3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE ryhmä 5B (n=6) - lumelääke (fysiologinen suolaliuos)

Ryhmien 1B-2B ja 3B-4B ja muiden valvontaryhmän 5B kohteiden välillä on neljän viikon ero, jotta SMB voi tehdä turvallisuusarvioinnin. Tässä käytetään samaa vartijarokotusjärjestelmää kuin pienemmällä annoksella; yksi ryhmiin 3B, 4B ja 5B jaettu osallistuja saa ensimmäisen rokotuksen vähintään päivää ennen muuta ryhmää.