Säkerhet och immunogenicitet för placenta malariavaccinkandidat PAMVAC med olika adjuvans (PAMVAC)

Fas 1, förskjuten, två-center, dosökningsförsök. Rättegången kommer att genomföras i två steg. Den första i Tyskland (först i människa och dosökning) och den andra i ett malaria-endemiskt område i målgruppen (randomiserad, kontrollerad, dosfinnande).

Först i människa administrering och dosökning från 20 till 50 μg per injektion av PAMVAC adjuvans med Alhydrogel, GLA-SE och GLA-LSQ kommer att göras hos friska, malarianaiva vuxna i Tyskland (steg 1).

Därefter kommer PAMVAC att administreras till friska, livslånga malariaexponerade nulligravida kvinnor i Benin i doser på 50 och 100 μg, adjuvanserad med Alhydrogel och GLA-SE (steg 2).

PAMVAC-vaccinet är ett VAR2CSA-proteinbaserat vaccin som syftar till att skydda fostret och mamman mot de negativa effekterna av placentamalaria under graviditeten. Eftersom interaktionen mellan parasitproteinet VAR2CSA och CSA i den mänskliga moderkakan är ett nyckelelement i patogenesen av placentamalaria, bör ett vaccin framkalla den typ av immunglobuliner som blockerar bindningen av VAR2CSA till CSA. En liten underenhet av VAR2CSA-proteinet (ID1-ID2a) har valts ut som PAMVAC-vaccinantigen. I djurmodeller kan IgG inducerade genom immunisering med det rekombinanta PAMVAC-antigenet hämma homolog parasitinfekterad erytrocytadhesion till CSA in vitro.

De tre adjuvanserna är Alhydrogel, en aluminiumhydroxidgel som ofta används som adjuvans i detta försök; GLA-SE och GLA-LSQ, syntetiska TLR-4-agonister med en stark immunstimulerande effekt formulerade antingen i en stabil olja-i-vatten-emulsion (SE) eller tillsammans med QS-21 (Saponin härrörande från Quillaja saponaria-trädet) som liposom (LSQ).

I Benin kommer en grupp att få en placebokontroll (fysiologisk koksaltlösning). Tilldelning till placebo, PAMVAC+Alhydrogel eller PAMVAC+GLA-SE, kommer att randomiseras och försöksteamet såväl som deltagarna kommer att hållas blinda (dubbelblindade) för sin tilldelning.

Alla deltagare (steg 1+2) kommer att få tre intramuskulära injektioner med fyra veckors intervall.

Varje dosökning är villkorad av en positiv säkerhetsbedömning av en oberoende Safety Monitoring Board (SMB) och sponsorgodkännande. En individ av varje PAMVAC-adjuvanskombination kommer att fungera som sentinel. Vaktposten kommer att injiceras en dag före resten av gruppen.

Det kommer att gå minst 4 veckor mellan den första immuniseringen av grupp 1A-3A och grupp 4A-6A.

Grupp 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupp 2A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-SE Grupp 3A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Grupp 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Group 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Group 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ

Efter säkerhetsbedömning av SMB efter den första dosen i grupp 4A-6A och godkännande av sponsorn, kommer steg 2 (i Benin) att inledas. Här kommer målpopulationen av PAMVAC (friska nulligravida kvinnor i ett malaria-endemiskt område) att vaccineras. Efter SMB-granskning och godkännande av sponsorgruppen 1B-2B och hälften av försökspersonerna från kontrollgrupp 5B kommer att få vaccinationer. En deltagare tilldelad grupp 1B, 2B och 5B kommer att få den första immuniseringen minst en dag före resten av gruppen.

Grupp 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupp 2B (n=9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Grupp 3B (n=3) - 100 µg PAMVAC+Alhydrogel Grupp 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Grupp 5B (n=6) - Placebo (fysiologisk saltlösning)

Det kommer att ske en 4 veckors förskjutning mellan grupperna 1B-2B och grupp 3B-4B och de återstående försökspersonerna i kontrollgrupp 5B för att möjliggöra säkerhetsutvärdering av SMB. Här kommer samma system för sentinelvaccination som för den lägre dosen att användas; en deltagare tilldelad grupp 3B, 4B och 5B kommer att få den första immuniseringen minst en dag före resten av gruppen.