Innocuité et immunogénicité du candidat-vaccin contre le paludisme placentaire PAMVAC diversement adjuvanté (PAMVAC)
Innocuité et immunogénicité du vaccin candidat contre le paludisme placentaire PAMVAC adjuvanté avec de l'alhydrogel, du GLA-SE ou du GLA-LSQ chez des adultes sains naïfs de paludisme et des femmes adultes nulligravides en bonne santé, exposées à vie au paludisme
Bien qu'elles aient développé une solide immunité acquise contre les complications du paludisme, les femmes peuvent redevenir sensibles lors de leurs premières grossesses et contribuer de manière significative au fardeau du paludisme grave dans les zones de forte endémie. La protection naturellement acquise contre le paludisme placentaire est corrélée à la présence d'une concentration élevée de molécules d'immunoglobuline G (IgG) contre VAR2CSA, une protéine parasite de la famille des gènes var qui est essentielle pour la liaison des érythrocytes infectés au CSA dans le placenta.
Pour induire des concentrations élevées d'IgG spécifiques, les sujets recevront des doses croissantes d'antigène vaccinal PAMVAC avec adjuvant Alhydrogel, Glucopyranosyl Lipid Adjuvant-Stable Emulsion (GLA-SE) ou Glucopyranosyl Lipid Adjuvant-Liposome-QS-21 Formulation (GLA-LSQ). Trois injections avec le même dosage et le même adjuvant seront effectuées, chacune à 28 jours d'intervalle (Jour 0, 28 et 56). Les sujets témoins recevront une solution saline physiologique au lieu du vaccin et l'augmentation de la dose sera échelonnée pour assurer la sécurité pendant l'essai.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Essai de phase 1, échelonné, bicentrique, à dose croissante. Le procès se déroulera en deux temps. Le premier en Allemagne (premier chez l'homme et escalade de dose) et le second en zone d'endémie palustre dans le groupe cible (randomisé, contrôlé, recherche de dose).
La première administration chez l'homme et l'augmentation de la dose de 20 à 50 μg par injection de PAMVAC avec adjuvant Alhydrogel, GLA-SE et GLA-LSQ seront effectuées chez des adultes sains et naïfs de paludisme en Allemagne (étape 1).
Par la suite, PAMVAC sera administré à des femmes nulligravides en bonne santé et exposées au paludisme à vie au Bénin à des doses de 50 et 100 μg, avec un adjuvant d'Alhydrogel et de GLA-SE (étape 2).
Le vaccin PAMVAC est un vaccin à base de protéine VAR2CSA, visant à protéger le fœtus et la mère contre les effets indésirables du paludisme placentaire pendant la grossesse. Comme l'interaction entre la protéine parasite VAR2CSA et CSA dans le placenta humain est un élément clé dans la pathogenèse du paludisme placentaire, un vaccin devrait déterminer le type d'immunoglobulines qui bloquent la liaison de VAR2CSA à CSA. Une petite sous-unité de la protéine VAR2CSA (ID1-ID2a) a été sélectionnée comme antigène vaccinal PAMVAC. Dans des modèles animaux, les IgG induites par immunisation avec l'antigène PAMVAC recombinant sont capables d'inhiber l'adhésion des érythrocytes infectés par le parasite homologue au CSA in vitro.
Les trois adjuvants sont Alhydrogel, un gel d'hydroxyde d'aluminium largement utilisé comme adjuvant dans cet essai ; GLA-SE et GLA-LSQ, agonistes synthétiques du TLR-4 à fort effet immunostimulant, formulés soit dans une émulsion huile-dans-eau (SE) stable, soit avec QS-21 (saponine dérivée de l'arbre Quillaja saponaria) sous forme de liposome (LSQ).
Au Bénin, un groupe recevra un contrôle placebo (sérum physiologique). L'attribution au placebo, PAMVAC + Alhydrogel ou PAMVAC + GLA-SE, sera randomisée et l'équipe d'essai ainsi que les participants resteront en aveugle (double aveugle) quant à leur attribution.
Tous les participants (étapes 1+2) recevront trois injections intramusculaires à quatre semaines d'intervalle.
Chaque escalade de dose est conditionnée à une évaluation positive de la sécurité par un comité de surveillance de la sécurité (SMB) indépendant et à l'approbation du sponsor. Un individu de chaque combinaison PAMVAC-adjuvant servira de sentinelle. La sentinelle sera injectée un jour avant le reste du groupe.
Il y aura un intervalle minimum de 4 semaines entre la première immunisation des groupes 1A-3A et des groupes 4A-6A.
Groupe 1A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+Alhydrogel Groupe 2A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-SE Groupe 3A (n = 3) - 20 µg PAMVAC+GLA-LSQ Groupe 4A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Groupe 5A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Groupe 6A (n = 9) - 50 µg PAMVAC+GLA-LSQ
Suite à l'évaluation de la sécurité par le SMB après la première dose dans les groupes 4A-6A et à l'approbation du promoteur, l'étape 2 (au Bénin) sera lancée. Ici, la population cible de PAMVAC (femmes nulligravides en bonne santé dans une zone d'endémie palustre) sera vaccinée. Après examen par le SMB et approbation par le sponsor, les groupes 1B-2B et la moitié des sujets du groupe témoin 5B recevront des vaccins. Un participant affecté aux groupes 1B, 2B et 5B recevra la première vaccination au moins un jour avant le reste du groupe.
Groupe 1B (n=9) - 50 µg PAMVAC+Alhydrogel Groupe 2B (n=9) - 50 µg PAMVAC+GLA-SE Groupe 3B (n=3) - 100 µg PAMVAC+Alhydrogel Groupe 4B (n=3) - 100 µg PAMVAC+GLA-SE Groupe 5B (n=6) - Placebo (solution saline physiologique)
Il y aura un échelonnement de 4 semaines entre les groupes 1B-2B et les groupes 3B-4B et les sujets restants du groupe témoin 5B pour permettre l'évaluation de la sécurité par le SMB. Ici, le même système de vaccination sentinelle que pour la dose inférieure sera utilisé ; un participant affecté aux groupes 3B, 4B et 5B recevra la première vaccination au moins un jour avant le reste du groupe.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Abomey-Calavi, Bénin
- Institut de Recherche Clinique du Benin (IRCB)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Volontaires masculins et féminins en bonne santé âgés de 18 à 45 ans.
- Capable et désireux (de l'avis de l'investigateur) de se conformer à toutes les exigences de l'essai.
- Bonne santé générale basée sur les antécédents et l'examen clinique
- Consentement éclairé écrit
- Femmes uniquement : doivent accepter de pratiquer une contraception efficace continue pendant toute la durée de l'essai (une méthode qui entraîne un faible taux d'échec ; c'est-à-dire moins de 1 % par an). Les femmes seront conseillées sur les méthodes de contraception efficaces et, si nécessaire, peuvent recevoir des contraceptifs adéquats par l'équipe d'enquêteurs.
- Disponible pour participer au suivi pendant toute la durée de l'essai (36 semaines après la première injection)
- Joignable par téléphone pendant toute la période d'essai
Critère d'exclusion:
- Grossesse, allaitement ou intention de tomber enceinte pendant l'essai
- Participation antérieure à un essai de vaccin contre le paludisme
- Infection par le VIH
- Tout état immunosuppresseur ou immunodéficitaire confirmé ou suspecté, asplénie, infections récurrentes, sévères et médicaments immunosuppresseurs chroniques (plus de 14 jours) au cours des 6 derniers mois (les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés)
- Présence de maladies auto-immunes nécessitant un traitement systémique (par ex. maladies rhumatismales)
- Utilisation d'immunoglobulines ou de produits sanguins dans les 3 mois précédant l'inscription
- Réception d'un produit expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription ou réception prévue pendant la période d'essai
- Antécédents de paludisme ou voyage dans des zones d'endémie palustre au cours des 6 derniers mois
- Intention de voyager dans des pays où le paludisme est endémique pendant la période d'essai
- Antécédents de cancer (sauf carcinome basocellulaire de la peau et carcinome cervical in situ)
- Antécédents de troubles psychiatriques graves pouvant affecter la participation à l'essai
- Toute autre maladie chronique grave nécessitant la surveillance d'un spécialiste hospitalier
- Abus d'alcool actuel suspecté ou connu tel que défini par une consommation d'alcool supérieure à 60 g (hommes) ou 40 g (femmes) par jour ou un taux de transferrine déficiente en glucides (CDT) ≥ 2,5 %
- Abus de drogues injectables suspecté ou connu au cours des 5 années précédant l'inscription
- Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (antigène HBs)
- Séropositif pour le virus de l'hépatite C (anticorps contre le VHC)
- Volontaires ne pouvant être suivis de près pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques
- Hypersensibilité connue à l'un des composants du vaccin (adjuvant ou peptide)
- Tout résultat anormal cliniquement significatif sur les tests sanguins biochimiques ou hématologiques, l'analyse d'urine ou l'examen clinique
- Antécédents de convulsions, à l'exception de convulsions fébriles sporadiques dans l'enfance
- Toute autre maladie, trouble ou découverte importante qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter de manière significative le risque pour le volontaire en raison de sa participation à l'essai ; affecter la capacité du volontaire à participer à l'essai ou altérer l'interprétation des données de l'essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1A - 20 µg PAMVAC + Alhydrogel
Le participant à l'étude recevra 20 µg de PAMVAC adjuvanté d'Alhydrogel administré trois fois avec à chaque fois un intervalle de 28 jours (jour 0-28-56)
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Expérimental: 2A - 20 µg PAMVAC + GLA-SE
Le participant à l'étude recevra 20 µg de PAMVAC avec adjuvant GLA-SE administré trois fois à chaque fois à 28 jours d'intervalle (jour 0-28-56)
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Expérimental: 3A - 20 µg PAMVAC + GLA-LSQ
Le participant à l'étude recevra 20 µg de PAMVAC adjuvanté de GLA-LSQ administré trois fois à chaque fois à 28 jours d'intervalle (jour 0-28-56)
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Expérimental: 4A - 50 µg PAMVAC + Alhydrogel
Le participant à l'étude recevra 50 µg de PAMVAC adjuvanté d'Alhydrogel administré trois fois avec à chaque fois un intervalle de 28 jours (jour 0-28-56)
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Expérimental: 5A - 50 µg PAMVAC + GLA-SE
Le participant à l'étude recevra 50 µg de PAMVAC adjuvanté de GLA-SE administré trois fois à chaque fois à 28 jours d'intervalle (jour 0-28-56)
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Expérimental: 6A - 50 µg PAMVAC + GLA-LSQ
Le participant à l'étude recevra 50 µg de PAMVAC adjuvanté de GLA-LSQ administré trois fois à chaque fois à 28 jours d'intervalle (jour 0-28-56)
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Expérimental: 1B - 50 µg PAMVAC + Alhydrogel
Le participant à l'étude recevra 50 µg de PAMVAC adjuvanté d'Alhydrogel administré trois fois avec à chaque fois un intervalle de 28 jours (jour 0-28-56)
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Expérimental: 2B - 50 µg PAMVAC + GLA-SE
Le participant à l'étude recevra 50 µg de PAMVAC adjuvanté de GLA-SE administré trois fois à chaque fois à 28 jours d'intervalle (jour 0-28-56)
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Expérimental: 3B - 100 µg PAMVAC + Alhydrogel
Le participant à l'étude recevra 100 µg de PAMVAC adjuvanté d'Alhydrogel administré trois fois avec à chaque fois un intervalle de 28 jours (jour 0-28-56)
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Expérimental: 4B - 100 µg PAMVAC + GLA-SE
Le participant à l'étude recevra 100 µg de PAMVAC adjuvanté de GLA-SE administré trois fois avec à chaque fois un intervalle de 28 jours (jour 0-28-56)
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Comparateur placebo: 5B - Placebo
Le participant à l'étude recevra un placebo (solution saline physiologique) administré trois fois avec à chaque fois un intervalle de 28 jours (jour 0-28-56)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Nombre et degré d'effets indésirables (Grade 1-3 et effets indésirables graves) possiblement, probablement et définitivement liés à la vaccination
Délai: De la première administration des interventions à la fin de l'étude, en moyenne 1 an et demi
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De la première administration des interventions à la fin de l'étude, en moyenne 1 an et demi
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Aire sous la courbe de concentration des IgG anti-PAMVAC
Délai: Avant la première administration, 1, 4, 5, 8, 9, 12, 24 et 36 semaines après la première administration
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Avant la première administration, 1, 4, 5, 8, 9, 12, 24 et 36 semaines après la première administration
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Benjamin G Mordmüller, MD, University Hospital Tübingen
- Chercheur principal: Saadou Issifou, MD, Université d'Abomey-Calavi
Publications et liens utiles
Publications générales
- Gamain B, Chene A, Viebig NK, Tuikue Ndam N, Nielsen MA. Progress and Insights Toward an Effective Placental Malaria Vaccine. Front Immunol. 2021 Feb 25;12:634508. doi: 10.3389/fimmu.2021.634508. eCollection 2021.
- Larsen MD, Lopez-Perez M, Dickson EK, Ampomah P, Tuikue Ndam N, Nouta J, Koeleman CAM, Ederveen ALH, Mordmuller B, Salanti A, Nielsen MA, Massougbodji A, van der Schoot CE, Ofori MF, Wuhrer M, Hviid L, Vidarsson G. Afucosylated Plasmodium falciparum-specific IgG is induced by infection but not by subunit vaccination. Nat Commun. 2021 Oct 5;12(1):5838. doi: 10.1038/s41467-021-26118-w.
- Mordmuller B, Sulyok M, Egger-Adam D, Resende M, de Jongh WA, Jensen MH, Smedegaard HH, Ditlev SB, Soegaard M, Poulsen L, Dyring C, Calle CL, Knoblich A, Ibanez J, Esen M, Deloron P, Ndam N, Issifou S, Houard S, Howard RF, Reed SG, Leroy O, Luty AJF, Theander TG, Kremsner PG, Salanti A, Nielsen MA. First-in-human, Randomized, Double-blind Clinical Trial of Differentially Adjuvanted PAMVAC, A Vaccine Candidate to Prevent Pregnancy-associated Malaria. Clin Infect Dis. 2019 Oct 15;69(9):1509-1516. doi: 10.1093/cid/ciy1140.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Maladies à transmission vectorielle
- Maladies parasitaires
- Infections à protozoaires
- Paludisme
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Facteurs immunologiques
- Agents gastro-intestinaux
- Adjuvants, immunologique
- Antiacides
- Hydroxyde d'aluminium
Autres numéros d'identification d'étude
- PAMVAC1_15
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