单独使用 CRLX101(NLG207)、使用阿瓦斯汀和使用 mFOLFOX6 治疗晚期实体瘤的替代剂量

纳入标准：（所有受试者）

• 年龄≥18 岁的成年男性或女性受试者

• 经组织学或细胞学证实的诊断：

  • 对于附表 1 和 2：标准疗法难治和/或没有进一步标准疗法的晚期实体瘤恶性肿瘤
  • 对于附表 3：mFOLFOX6 适用的晚期/转移性肿瘤，或可能对 mFOLFOX6 的每个成分敏感或对拓扑异构酶 1 抑制剂敏感的晚期/转移性肿瘤，包括胰腺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、膀胱癌或卵巢癌，三重-阴性乳腺癌、小细胞肺癌 (SCLC)、胆管癌等
• 对于附表 1 和 2：东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2，对于附表 3：ECOG 表现状态为 0 或 1
• 研究者认为预期寿命 >12 周

• 在第 1 周第 1 天 (W1D1) 前 ≤ 3 天具有可接受的研究前*血液学和生物化学实验室的受试者定义为：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.500 个细胞/µL（1.5 x 10°/L，无生长因子支持
  • 血小板计数 ≥100,000 个细胞/µL（100 x 10° 细胞/L），无生长因子支持
  • 血红蛋白≥9 g/dL (90/g/L)
  • 血清总胆红素≤1.5正常上限（ULN），除非吉尔伯特病
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 x ULN，（肝转移受试者为 5 x ULN）

  • 计算或测量的肌酐清除率≥40 mL/min

    • 注意：如果在 W1D1 之前 ≤ 3 天进行筛查血液学和生物化学实验室，则不需要重复额外的预研究实验室来确认资格。 但是，如果筛查血液学和生物化学实验室在第 1 天前 3 天以上进行，则需要进行额外的预研究实验室以确认是否继续符合资格，以确保实验室仍然符合协议要求

• 有生育能力的女性必须同意从知情同意之日起至最后一剂研究药物后 30 天内使用两种有效的避孕方法（或完全禁止异性性交）

  • 注：具有生育潜力的女性被定义为身体上有能力怀孕的女性，除非女性受试者由于手术或其他医疗原因（有效的输卵管结扎、卵巢或子宫切除，或绝经后）不能生育。 具有生育潜力的可育男性被定义为即使通过手术绝育（即输精管结扎术）也有性能力使女性伴侣怀孕的男性。

    • 高效的避孕方法包括宫内节育器 (IUD) 和激素避孕（口服、注射、贴片或植入）
    • 有效的避孕方法包括屏障方法（乳胶避孕套、含杀精剂的隔膜、宫颈帽、海绵）
    • 在可能的情况下，应强烈鼓励受试者包括至少一种高效的避孕方法
• 男性受试者必须同意使用适当的屏障避孕方法（含杀精子剂的乳胶避孕套）或在知情同意后和最后一剂研究药物后 120 天内完全戒除异性性交，除非女性伴侣因为以下原因绝对不能生育手术或其他医疗原因
• 尿妊娠试验阴性
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 能够遵守研究访问时间表和评估

排除标准：（所有受试者）

• 主题已收到：

  • W1D1 前 2 周内进行化疗或小分子靶向治疗
  • 批准的抗体疗法 <5 个半衰期从第 1 天开始（或自上次治疗后 4 周，以最短者为准）
  • 局部姑息性放疗 <14 天从第 1 天开始
  • 需要全身麻醉的侵入性手术 <30 天从第 1 天开始
  • 用亚硝基脲或丝裂霉素 C 进行化疗 <45 天从第 1 天开始
• 除非获得医疗监督员批准，否则在第 1 天 1 天之前 7 天内发生与任何先前治疗（即化疗、靶向治疗、放疗或手术）相关的脱发，但不受控制的 2 级或更高毒性
• 使用 QTc 分析的 Fredericia 方法延长 QT/QTc 间期（QTc 间期 >470）
• 怀孕或哺乳的妇女
• 任何已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 或任何需要静脉注射抗生素的并发感染
• 任何已知的具有临床意义或并发的急性肝病，包括病毒性肝炎
• 原发性脑恶性肿瘤
• 有不受控制的症状性中枢神经系统 (CNS) 受累的受试者
• 需要至少 2 周稳定剂量类固醇（>4 毫克/天地塞米松或等效物）的受试者
• 未控制的高血压 >150/100 mmHg
• 同时参与任何其他研究性治疗研究，除非是非干预性研究并经申办者批准
• W1D1 前 3 个月内有中风、深静脉血栓形成 (DVT)、短暂性脑缺血发作 (TIA)、不稳定型心绞痛或心肌梗塞病史

• 不受控制的并发疾病或疾病，包括但不限于：

  • 根据 NYHA 分类，有症状的充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）、不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常
  • 通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 确定的不稳定或未经治疗的心脏状况或射血分数 <50%
  • 糖尿病（即空腹血糖>220，尽管接受了可接受的慢性糖尿病治疗）
  • 研究者确定的会限制对研究要求的遵守的精神疾病
• 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不适合学习。
• 已知对 CRLX101 的任何成分或赋形剂或有记录的医疗状况过敏，这将禁止使用抗组胺药进行充分的术前用药。
• 存在≥1 级膀胱炎

仅在附表 2 中登记的受试者的排除标准

• W1D1 前 24 小时内进行的小手术，不包括放置血管通路装置。
• 心血管疾病定义为根据 NYHA 分类的充血性心力衰竭（NYHA II、III 或 IV 级）、需要硝酸盐治疗的心绞痛或治疗前最后 6 个月内的心肌梗塞
• 未控制的高血压（定义为收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥100 mmHg 两次不同的情况。 在研究治疗之前，必须将血压控制在收缩压 <150 mmHg 和/或舒张压 <100 mmHg），或既往有任何高血压危象或高血压脑病病史
• 外周血管疾病>1 级
• 已知先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速或室性心动过速病史。
• 已知的肺动脉高压或非感染性间质性肺炎病史。
• 血栓性或出血性疾病的病史或证据：包括脑血管意外 (CVA) / 中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)、脑出血或蛛网膜下腔出血≤ 6 个月前 W1D1
• 慢性每日阿司匹林 >325 毫克/天或氯吡格雷（>75 毫克/天）
• 随机分组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史
• 以下任何严重的、无法愈合的情况：伤口、溃疡或骨折
• 筛选时的蛋白尿，如以下任一所示：尿液试纸≥2+（在基线时试纸尿液分析发现蛋白尿≥2+ 的受试者应进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内的蛋白质<1g 才有资格）： 24 小时尿液收集显示 24 小时内 >1g 蛋白质
• 免疫功能低下的受试者，包括已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性，或当前或慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎感染（通过乙型肝炎表面抗原 [HbsAg] 或丙型肝炎病毒抗体 [抗 HCV] 阳性检测检测）与确认测试）。 [注意：测试不是获得研究资格所必需的。 但是，如果受试者有感染未确诊丙型肝炎病毒 (HCV) 的风险（例如，由于注射吸毒史或地理位置原因），则应考虑在筛选时进行检测]
• 长期使用皮质类固醇治疗（泼尼松 >12.5 mg/天或地塞米松 >2 mg/天，不包括吸入类固醇

仅在附表 3 中登记的受试者的排除标准

• 已知对 5FU、奥沙利铂或其他铂类药物或其赋形剂过敏
• 已知的二氢吡啶脱氢酶 (DPD) 酶缺乏症（不需要测试）
• 基线周围神经病变等级 ≥ 2
• 在完成含奥沙利铂的辅助治疗后 ≤ 6 个月内出现疾病进展
• 在知情同意时有持续体征和症状的间质性肺病