Dosagem Alternativa para CRLX101(NLG207) Sozinho, Com Avastin e Com mFOLFOX6 em Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão: (Todas as Disciplinas)

• Indivíduos adultos do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade

• Diagnóstico de confirmação histológica ou citológica para:

  • Para os esquemas 1 e 2: malignidade de tumor sólido avançado que é refratária à terapia padrão e/ou para quem nenhuma terapia padrão adicional está disponível
  • Para o Anexo 3: tumores avançados/metastáticos para os quais o mFOLFOX6 é apropriado, ou tumores avançados/metastáticos que podem ser sensíveis a cada componente do mFOLFOX6 ou sensíveis aos inibidores da topoisomerase 1, incluindo câncer pancreático, colorretal, esofágico, gástrico, de bexiga ou ovário, triplo- câncer de mama negativo, câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), colangiocarcinoma, entre outros
• Para os Anexos 1 e 2: Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2, Para o Anexo 3: Status de Desempenho do ECOG de 0 ou 1
• Expectativa de vida > 12 semanas na opinião do Investigador

• Indivíduos com laboratórios de hematologia e bioquímica pré-estudo aceitáveis ​​≤3 dias antes da Semana 1 Dia 1 (S1D1) definidos como:

  • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 células / µL (1,5 x 10°/L, sem suporte de fator de crescimento
  • contagem de plaquetas ≥100.000 células/µL (100 x 10° células/L), sem suporte de fator de crescimento
  • hemoglobina ≥9 g/dL (90/g/L)
  • bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​limite superior do normal (LSN), a menos que a doença de Gilbert
  • alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) ≤2,5 x LSN, (5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas)

  • depuração de creatinina calculada ou medida ≥40 mL/min

    • OBSERVAÇÃO: Se os exames laboratoriais de hematologia e bioquímica forem realizados ≤ 3 dias antes do W1D1, exames laboratoriais adicionais pré-estudo não precisam ser repetidos para confirmar a elegibilidade. No entanto, se os exames laboratoriais de hematologia e bioquímica forem realizados mais de 3 dias antes do W1D1, exames laboratoriais adicionais pré-estudo precisarão ser realizados para confirmar a elegibilidade contínua para garantir que os laboratórios permaneçam aceitáveis ​​de acordo com o protocolo

• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos eficazes de contracepção (ou abster-se completamente de relações heterossexuais) a partir do momento do consentimento informado e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo

  • NOTA: As mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres fisicamente capazes de engravidar, a menos que a mulher não possa ter filhos devido a cirurgia ou outras razões médicas (laqueação de trompas eficaz, ovários ou útero removidos ou pós-menopausa). Homens férteis com potencial para engravidar são definidos como homens que são sexualmente capazes de engravidar a parceira, mesmo se esterilizados cirurgicamente (i.e., vasectomia).

    • métodos altamente eficazes de contracepção incluem dispositivo intra-uterino (DIU) e contracepção hormonal (oral, injetável, adesivos ou implante)
    • métodos eficazes de contracepção incluem métodos de barreira (preservativo de látex, diafragma com espermicida, capuz cervical, esponja)
    • quando possível, os indivíduos devem ser fortemente encorajados a incluir pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar o método apropriado de contracepção de barreira (preservativo de látex com um agente espermicida) ou abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais desde o momento do consentimento informado e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, a menos que a parceira não possa absolutamente ter filhos por causa de cirurgia ou por outras razões médicas
• Teste de gravidez de urina negativo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito
• Capaz de cumprir o cronograma e as avaliações da visita de estudo

Critérios de Exclusão: (Todos os Assuntos)

• O sujeito recebeu:

  • quimioterapia ou terapia alvo molecular pequeno <2 semanas antes de W1D1
  • terapia de anticorpo aprovada <5 meias-vidas de W1D1 (ou 4 semanas desde a última terapia, o que for mais curto)
  • radiação paliativa local <14 dias de W1D1
  • cirurgia invasiva que requer anestesia geral <30 dias da S1D1
  • quimioterapia com nitrosoureias ou mitomicina C <45 dias a partir de S1D1
• Toxicidade não controlada de grau 2 ou maior, exceto alopecia relacionada a qualquer tratamento anterior (ou seja, quimioterapia, terapia direcionada, radiação ou cirurgia) dentro de 7 dias antes de W1D1, a menos que aprovado pelo Monitor Médico
• Prolongamento do intervalo QT/QTc (intervalo QTc >470) usando o método Fredericia de análise QTc
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Qualquer infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou qualquer infecção concomitante que exija antibióticos IV
• Qualquer doença hepática aguda clinicamente significativa ou concomitante conhecida, incluindo hepatite viral
• Tumores malignos cerebrais primários
• Indivíduos com envolvimento sintomático descontrolado do sistema nervoso central (SNC)
• Indivíduos que necessitam de esteróides em dose estável (> 4 mg/dia dexametasona ou equivalente) por pelo menos 2 semanas
• Hipertensão não controlada >150/100 mmHg
• Participação concomitante em qualquer outro estudo terapêutico experimental, a menos que seja um estudo não intervencional e aprovado pelo Patrocinador
• História de acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda (TVP), ataque isquêmico transitório (AIT), angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes de W1D1

• Doença ou doença concomitante não controlada, incluindo, entre outros:

  • insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da NYHA) de acordo com a classificação da NYHA, angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa
  • condições cardíacas instáveis ​​ou não tratadas ou fração de ejeção <50% conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
  • diabetes mellitus (ou seja, glicemia de jejum > 220, apesar da terapia aceitável para diabetes crônico)
  • doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, conforme determinado pelo Investigador
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornaria o sujeito inadequado para o estudo.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do CRLX101 ou excipiente ou condição médica documentada que proibiria a pré-medicação adequada com anti-histamínico.
• Presença de cistite ≥Grau 1

Critérios de Exclusão para Indivíduos Inscritos Apenas no Anexo 2

• Procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, nas 24 horas anteriores à W1D1.
• Doença cardiovascular definida como insuficiência cardíaca congestiva (classe II, III ou IV da NYHA) de acordo com a classificação da NYHA, angina pectoris que requer terapia com nitrato ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes da terapia
• Hipertensão não controlada (definida como a presença de pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg em duas ocasiões distintas. A pressão arterial deve ser controlada para pressão arterial sistólica <150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica <100 mmHg antes do tratamento do estudo), ou qualquer história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular periférica >Grau 1
• Síndrome do QT longo congênito conhecida, história de torsades de pointes ou taquicardia ventricular.
• História conhecida de hipertensão pulmonar ou pneumonite intersticial não infecciosa.
• História ou evidência de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos: incluindo acidente vascular cerebral (AVC)/acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT), hemorragia intracerebral ou hemorragia subaracnóidea ≤ 6 meses antes de W1D1
• Aspirina crônica diária >325 mg/dia ou clopidogrel (>75 mg/dia)
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à randomização
• Qualquer uma das seguintes condições graves que não cicatrizam: ferida, úlcera ou fratura óssea
• Proteinúria na triagem, conforme demonstrado por: urina com vareta ≥2+ (indivíduos com proteinúria ≥2+ na análise de urina com vareta no início do estudo devem ser submetidos à coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar <1g de proteína em 24 horas para serem elegíveis): Coleta de urina de 24 horas demonstra >1g de proteína em 24 horas
• Indivíduos imunocomprometidos, incluindo soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou infecção atual ou crônica por hepatite B e/ou hepatite C (conforme detectado por teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] ou anticorpo para o vírus da hepatite C [anti HCV] com testes confirmatórios). [Nota: o teste não é obrigatório para ser elegível para o estudo. No entanto, se um indivíduo estiver em risco de ter o vírus da hepatite C (HCV) não diagnosticado (devido ao histórico de uso de drogas injetáveis ​​ou devido à localização geográfica, por exemplo), o teste na triagem deve ser considerado]
• Tratamento crônico com corticosteroides (prednisona >12,5 mg/dia ou dexametasona >2 mg/dia excluindo esteroides inalatórios

Critérios de Exclusão para Indivíduos Inscritos Apenas no Anexo 3

• Hipersensibilidade conhecida ao 5FU, oxaliplatina ou outro agente de platina, ou aos seus excipientes
• Deficiência conhecida da enzima diidropiridina desidrogenase (DPD) (testes não necessários)
• Neuropatia periférica basal grau ≥ 2
• Doença progressiva dentro de ≤ 6 meses após a conclusão de uma terapia adjuvante contendo oxaliplatina
• Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado