Dosage alternatif pour CRLX101(NLG207) seul, avec Avastin et avec mFOLFOX6 dans les tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion : (Tous les sujets)

• Sujets adultes masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé pour :

  • Pour les annexes 1 et 2 : tumeur maligne solide avancée réfractaire au traitement standard et/ou pour laquelle aucun autre traitement standard n'est disponible
  • Pour l'annexe 3 : tumeurs avancées/métastatiques pour lesquelles mFOLFOX6 est approprié, ou tumeurs avancées/métastatiques qui peuvent être sensibles à chaque composant de mFOLFOX6 ou sensibles aux inhibiteurs de la topoisomérase 1, y compris les cancers du pancréas, colorectal, de l'œsophage, de l'estomac, de la vessie ou de l'ovaire, triple- cancer du sein négatif, cancer du poumon à petites cellules (SCLC), cholangiocarcinome, entre autres
• Pour les annexes 1 et 2 : État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2, Pour l'annexe 3 : État de performance de l'ECOG de 0 ou 1
• Espérance de vie> 12 semaines de l'avis de l'enquêteur

• Sujets avec des laboratoires d'hématologie et de biochimie acceptables avant l'étude * ≤ 3 jours avant la semaine 1 jour 1 (W1D1) définis comme :

  • nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1.500 cellules / µL (1,5 x 10°/L, sans support de facteur de croissance
  • numération plaquettaire ≥100 000 cellules/µL (100 x 10° cellules/L), sans prise en charge du facteur de croissance
  • hémoglobine ≥9 g/dL (90/g/L)
  • bilirubine totale sérique ≤ 1,5 limite supérieure de la normale (LSN), sauf si la maladie de Gilbert
  • alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN, (5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques)

  • clairance de la créatinine calculée ou mesurée ≥ 40 mL/min

    • REMARQUE : Si les laboratoires d'hématologie et de biochimie de dépistage sont effectués ≤ 3 jours avant W1D1, il n'est pas nécessaire de répéter les laboratoires de pré-étude supplémentaires pour confirmer l'éligibilité. Cependant, si les laboratoires d'hématologie et de biochimie de dépistage sont effectués plus de 3 jours avant W1D1, des laboratoires de pré-étude supplémentaires devront être effectués pour confirmer l'admissibilité continue afin de garantir que les laboratoires restent acceptables selon le protocole.

• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces (ou s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels) à partir du moment du consentement éclairé et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

  • REMARQUE : Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes physiquement capables de devenir enceintes à moins que le sujet féminin ne puisse avoir d'enfants en raison d'une intervention chirurgicale ou d'autres raisons médicales (ligature efficace des trompes, ovaires ou utérus enlevés, ou post-ménopause). Les hommes fertiles en âge de procréer sont définis comme des hommes sexuellement capables d'imprégner la partenaire féminine même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire par vasectomie).

    • les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent le dispositif intra-utérin (DIU) et la contraception hormonale (orale, injectable, patchs ou implant)
    • les méthodes de contraception efficaces comprennent les méthodes de barrière (préservatif en latex, diaphragme avec spermicide, cape cervicale, éponge)
    • lorsque cela est possible, les sujets doivent être fortement encouragés à inclure au moins une méthode de contraception très efficace
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière appropriée (préservatif en latex avec un agent spermicide) ou s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels au moment du consentement éclairé et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, sauf si la partenaire féminine ne peut absolument pas avoir d'enfants en raison de chirurgie ou pour d'autres raisons médicales
• Test de grossesse urinaire négatif
• Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit
• Capable de se conformer au calendrier des visites d'étude et aux évaluations

Critères d'exclusion : (Tous les sujets)

• Le sujet a reçu :

  • chimiothérapie ou petite thérapie ciblée moléculaire <2 semaines avant W1D1
  • traitement par anticorps approuvé <5 demi-vies à partir de W1D1 (ou 4 semaines depuis le dernier traitement, selon la plus courte)
  • radiothérapie palliative locale <14 jours à partir de W1D1
  • chirurgie invasive nécessitant une anesthésie générale <30 jours à compter de W1D1
  • chimiothérapie avec nitrosourées ou mitomycine C <45 jours à partir de W1D1
• Toxicité non contrôlée de grade 2 ou plus, sauf alopécie liée à tout traitement antérieur (c.-à-d. chimiothérapie, thérapie ciblée, radiothérapie ou chirurgie) dans les 7 jours précédant W1D1, sauf approbation du moniteur médical
• Allongement de l'intervalle QT/QTc (intervalle QTc > 470) à l'aide de la méthode Fredericia d'analyse QTc
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Toute infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou toute infection concomitante nécessitant des antibiotiques IV
• Toute maladie hépatique aiguë cliniquement significative ou concomitante connue, y compris l'hépatite virale
• Tumeurs malignes cérébrales primitives
• Sujets présentant une atteinte symptomatique non contrôlée du système nerveux central (SNC)
• Sujets nécessitant des stéroïdes à dose stable (> 4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent) pendant au moins 2 semaines
• Hypertension non contrôlée > 150/100 mmHg
• Participation simultanée à toute autre étude thérapeutique expérimentale, sauf étude non interventionnelle et approuvée par le promoteur
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, de thrombose veineuse profonde (TVP), d'accident ischémique transitoire (AIT), d'angor instable ou d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant W1D1

• Maladie ou maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA III ou IV) selon la classification NYHA, angor instable, arythmie cardiaque cliniquement significative
  • conditions cardiaques instables ou non traitées ou fraction d'éjection < 50 %, déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)
  • diabète sucré (c.-à-d. glycémie à jeun > 220 malgré un traitement acceptable du diabète chronique)
  • maladie psychiatrique qui limiterait le respect des exigences de l'étude, tel que déterminé par l'investigateur
• Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'étude.
• Hypersensibilité connue à tout composant de CRLX101 ou excipient ou condition médicale documentée qui interdirait une prémédication adéquate avec un antihistaminique.
• Présence de cystite ≥Grade 1

Critères d'exclusion pour les sujets inscrits à l'annexe 2 uniquement

• Intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 24 heures précédant W1D1.
• Maladie cardiovasculaire définie comme une insuffisance cardiaque congestive (NYHA Classe II, III ou IV) selon la classification NYHA, une angine de poitrine nécessitant un traitement au nitrate ou un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant le traitement
• Hypertension non contrôlée (définie comme la présence d'une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou d'une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg à deux occasions distinctes. La pression artérielle doit être contrôlée à une pression artérielle systolique <150 mmHg et/ou à une pression artérielle diastolique <100 mmHg avant le traitement de l'étude), ou tout antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire périphérique >Grade 1
• Syndrome du QT long congénital connu, antécédents de torsades de pointes ou de tachycardie ventriculaire.
• Antécédents connus d'hypertension pulmonaire ou de pneumonie interstitielle non infectieuse.
• Antécédents ou signes de troubles thrombotiques ou hémorragiques : y compris accident vasculaire cérébral (AVC)/accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT), hémorragie intracérébrale ou hémorragie sous-arachnoïdienne ≤ 6 mois avant W1D1
• Aspirine quotidienne chronique > 325 mg/jour ou clopidogrel (> 75 mg/jour)
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation
• L'une des affections graves suivantes, qui ne cicatrisent pas : plaie, ulcère ou fracture osseuse
• Protéinurie au dépistage, démontrée par : une bandelette urinaire ≥2+ (les sujets dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine sur 24 heures et doivent démontrer <1 g de protéines en 24 heures pour être éligibles) : La collecte d'urine sur 24 heures démontre > 1 g de protéines en 24 heures
• Sujets immunodéprimés, y compris séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou infection actuelle ou chronique par l'hépatite B et/ou l'hépatite C (telle que détectée par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] ou un anticorps contre le virus de l'hépatite C [anti VHC] avec test de confirmation). [Remarque : les tests ne sont pas obligatoires pour être éligible à l'étude. Cependant, si un sujet est à risque d'avoir le virus de l'hépatite C (VHC) non diagnostiqué (en raison d'antécédents d'utilisation de drogues injectables ou en raison de l'emplacement géographique, par exemple), des tests lors du dépistage doivent être envisagés]
• Traitement chronique par corticoïdes (prednisone > 12,5 mg/j ou dexaméthasone > 2 mg/j hors corticoïdes inhalés

Critères d'exclusion pour les sujets inscrits à l'annexe 3 uniquement

• Hypersensibilité connue au 5FU, à l'oxaliplatine ou à un autre agent à base de platine, ou à leurs excipients
• Déficit connu en enzyme dihydropyridine déshydrogénase (DPD) (test non requis)
• Grade initial de neuropathie périphérique ≥ 2
• Maladie évolutive dans les ≤ 6 mois suivant la fin d'un traitement adjuvant contenant de l'oxaliplatine
• Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé