Dosaggio alternativo per CRLX101 (NLG207) da solo, con Avastin e con mFOLFOX6 nei tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione: (tutti i soggetti)

• Soggetti adulti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata per:

  • Per Programma 1 e 2: tumore maligno avanzato del tumore solido refrattario alla terapia standard e/o per il quale non è disponibile alcuna ulteriore terapia standard
  • Per la Tabella 3: tumori avanzati/metastatici per i quali mFOLFOX6 è appropriato o tumori avanzati/metastatici che possono essere sensibili a ciascun componente di mFOLFOX6 o sensibili agli inibitori della topoisomerasi 1 inclusi carcinoma pancreatico, colorettale, esofageo, gastrico, della vescica o ovarico, triplo carcinoma mammario negativo, carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), colangiocarcinoma, tra gli altri
• Per i Programmi 1 e 2: Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2, Per il Programma 3: Performance Status ECOG da 0 o 1
• Aspettativa di vita >12 settimane secondo il parere dello sperimentatore

• Soggetti con laboratori di ematologia e biochimica pre-studio* accettabili ≤3 giorni prima della settimana 1 giorno 1 (W1D1) definiti come:

  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 cellule / µL (1,5 x 10°/L, senza supporto del fattore di crescita
  • conta piastrinica ≥100.000 cellule/µL (100 x 10° cellule/L), senza supporto del fattore di crescita
  • emoglobina ≥9 g/dL (90/g/L)
  • bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​limite superiore della norma (ULN), a meno che non si tratti di malattia di Gilbert
  • alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) ≤2,5 x ULN, (5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche)

  • clearance della creatinina calcolata o misurata ≥40 ml/min

    • NOTA: se lo screening dei laboratori di ematologia e biochimica viene eseguito ≤3 giorni prima di W1D1, non è necessario ripetere ulteriori laboratori pre-studio per confermare l'idoneità. Tuttavia, se lo screening dei laboratori di ematologia e biochimica viene eseguito più di 3 giorni prima di W1D1, sarà necessario eseguire ulteriori laboratori pre-studio per confermare la continua idoneità per garantire che i laboratori rimangano accettabili per protocollo

• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci (o astenersi completamente dai rapporti eterosessuali) dal momento del consenso informato e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • NOTA: le donne in età fertile sono definite come donne fisicamente in grado di rimanere incinta a meno che il soggetto di sesso femminile non possa avere figli a causa di interventi chirurgici o altri motivi medici (legatura delle tube efficace, rimozione delle ovaie o dell'utero o post-menopausa). I maschi fertili in età fertile sono definiti come uomini sessualmente in grado di mettere incinta la partner femminile anche se sterilizzati chirurgicamente (vale a dire, vasectomia).

    • metodi contraccettivi altamente efficaci includono il dispositivo intrauterino (IUD) e la contraccezione ormonale (orale, iniettabile, cerotto o impianto)
    • metodi contraccettivi efficaci includono metodi di barriera (preservativo in lattice, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale, spugna)
    • quando possibile, i soggetti dovrebbero essere fortemente incoraggiati a includere almeno un metodo contraccettivo altamente efficace
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera appropriato (preservativo in lattice con un agente spermicida) o astenersi completamente da rapporti eterosessuali dal momento del consenso informato e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio a meno che la partner femminile non possa assolutamente avere figli a causa di intervento chirurgico o per altri motivi medici
• Test di gravidanza sulle urine negativo
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto
• In grado di rispettare il programma e le valutazioni delle visite di studio

Criteri di esclusione: (tutti i soggetti)

• Il soggetto ha ricevuto:

  • chemioterapia o terapia a bersaglio molecolare piccolo <2 settimane prima di W1D1
  • terapia anticorpale approvata <5 emivite da W1D1 (o 4 settimane dall'ultima terapia, a seconda di quale sia la più breve)
  • radiazioni palliative locali <14 giorni da W1D1
  • chirurgia invasiva che richiede anestesia generale <30 giorni da W1D1
  • chemioterapia con nitrosouree o mitomicina C <45 giorni da W1D1
• Tossicità incontrollata di grado 2 o superiore eccetto alopecia correlata a qualsiasi trattamento precedente (ad es. chemioterapia, terapia mirata, radiazioni o intervento chirurgico) entro 7 giorni prima di W1D1, salvo approvazione da parte del Medical Monitor
• Prolungamento dell'intervallo QT/QTc (intervallo QTc >470) utilizzando il metodo Fredericia di analisi QTc
• Donne in gravidanza o allattamento
• Qualsiasi infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o qualsiasi infezione concomitante che richieda antibiotici EV
• Qualsiasi malattia epatica acuta clinicamente significativa o concomitante, inclusa l'epatite virale
• Tumori maligni cerebrali primari
• Soggetti con coinvolgimento sintomatico incontrollato del sistema nervoso centrale (SNC).
• Soggetti che richiedono steroidi a dose stabile (>4 mg/giorno desametasone o equivalente) per almeno 2 settimane
• Ipertensione incontrollata >150/100 mmHg
• Partecipazione concomitante a qualsiasi altro studio terapeutico sperimentale, a meno che non sia uno studio non interventistico e approvato dallo Sponsor
• Storia di ictus, trombosi venosa profonda (TVP), attacco ischemico transitorio (TIA), angina instabile o infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti a W1D1

• Malattia o malattia concomitante non controllata, inclusi ma non limitati a:

  • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA III o IV) secondo la classificazione NYHA, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa
  • condizioni cardiache instabili o non trattate o frazione di eiezione <50% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione ad acquisizione multipla (MUGA)
  • diabete mellito (cioè glicemia a digiuno >220 nonostante una terapia per il diabete cronico accettabile)
  • malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio, come determinato dall'investigatore
• Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per lo studio.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di CRLX101 o eccipiente o condizione medica documentata che proibirebbe un'adeguata premedicazione con antistaminico.
• Presenza di cistite ≥Grado 1

Criteri di esclusione solo per i soggetti iscritti all'Allegato 2

• Procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 24 ore prima di W1D1.
• Malattia cardiovascolare definita come insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II, III o IV) secondo la classificazione NYHA, angina pectoris che richiede terapia con nitrato o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima della terapia
• Ipertensione non controllata (definita come la presenza di pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg in due diverse occasioni. La pressione arteriosa deve essere controllata a una pressione arteriosa sistolica <150 mmHg e/o a una pressione arteriosa diastolica <100 mmHg prima del trattamento in studio) o qualsiasi storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare periferica > Grado 1
• Sindrome del QT lungo congenita nota, anamnesi di torsioni di punta o tachicardia ventricolare.
• Storia nota di ipertensione polmonare o polmonite interstiziale non infettiva.
• Anamnesi o evidenza di disturbi trombotici o emorragici: incluso accidente cerebrovascolare (CVA)/ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), emorragia intracerebrale o emorragia subaracnoidea ≤ 6 mesi prima di W1D1
• Aspirina giornaliera cronica >325 mg/die o clopidogrel (>75 mg/die)
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Una qualsiasi delle seguenti condizioni gravi che non guariscono: ferita, ulcera o frattura ossea
• Proteinuria allo screening come dimostrata da: dipstick urinario ≥2+ (i soggetti che presentano una proteinuria ≥2+ all'analisi delle urine mediante dipstick al basale devono essere sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare <1 g di proteine ​​in 24 ore per essere idonei): La raccolta delle urine delle 24 ore mostra > 1 g di proteine ​​nelle 24 ore
• Soggetti immunocompromessi, inclusa sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B e/o da epatite C in corso o cronica (come rilevato da test positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o per l'anticorpo contro il virus dell'epatite C [anti HCV] con test di conferma). [Nota: il test non è obbligatorio per essere ammessi allo studio. Tuttavia, se un soggetto è a rischio di avere un virus dell'epatite C (HCV) non diagnosticato (a causa, ad esempio, della storia dell'uso di droghe per iniezione o della posizione geografica), si dovrebbe prendere in considerazione il test allo screening]
• Trattamento cronico con corticosteroidi (prednisone >12,5 mg/giorno o desametasone >2 mg/giorno esclusi gli steroidi per via inalatoria

Criteri di esclusione solo per i soggetti iscritti all'allegato 3

• Ipersensibilità nota al 5FU, all'oxaliplatino o ad altri agenti a base di platino o ai loro eccipienti
• Deficit noto dell'enzima diidropiridina deidrogenasi (DPD) (test non richiesto)
• Grado di neuropatia periferica al basale ≥ 2
• Malattia progressiva entro ≤ 6 mesi dal completamento di una terapia adiuvante contenente oxaliplatino
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato